SARS-CoV-2新发明：四川大学华西医院刘敬平组展现怎样削弱熏染后的细胞因子风暴
据WHO报道，，，，，每年约有1/10的住院患者并发由州病原体所致的熏染性疾病[1] 。。。。。严重熏染所致的免疫系统杂乱被称为细胞因子风暴[2] 。。。。。体现为短时间内免疫细胞高反应状态及促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)和趋化因子的爆发性释放，，，，，已被以为是严重熏染后导致患者多器官衰竭和殒命的主要缘故原由之一[3] 。。。。。
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)熏染所致的COVID-19在全球规模内引发大规模疫情，，，，，已成为重至公共卫生问题 。。。。。研究指出SARS-CoV-2熏染所致的免疫细胞杂乱及大宗细胞因子的释放(如TNF-α和IL-6)是导致患者急性呼吸拮据综合征和高殒命率的主要缘故原由(高达~ 9.6%)[4] 。。。。。临床迫切需要有用解决细胞因子风暴的治疗要领 。。。。。
巨噬细胞是加入宿主防御的固有免疫细胞之一，，，，，普遍保存于所有组织，，，，，其表型的转换对免疫稳态的维持具有主要作用 。。。。。巨噬细胞具有高度异质性，，，，，大致可分为两种亚型：M1型巨噬细胞（主要施展促炎作用）和M2型巨噬细胞（主要施展免疫调理及组织修复等作用） 。。。。。细胞外囊泡(EVs)是由活细胞渗透的 (30~500nm)的纳米膜囊泡，，，，，携带多种亲代细胞泉源的生物活性分子(卵白质、核酸、脂类、代谢物等)，，，，，具有与亲代细胞相似的生物活性[5]，，，，，其作为治疗制剂具有低免疫原性/毒性和高组织穿透性等优点 。。。。。然而，，，，，M2-EVs在细胞因子风暴中的治疗效果及详细机制尚不清晰 。。。。。
近期，，，，，四川大学华西医院刘敬平研究员团队在Journal of Controlled Release杂志上揭晓题为Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections的文章，，，，，研究展现腹腔M2巨噬细胞泉源的细胞外囊泡(M2-EVs)可作为一种多靶点纳米药物，，，，，用于治疗病原体（细菌、病毒）熏染所致的细胞因子风暴[6] 。。。。。
效果
01 M2-EVs抑制细菌熏染所致细胞因子风暴模子中的炎症水平
差别的泉源的巨噬细胞生物活性差别 。。。。。为了选择合适的细胞泉源，，，，，研究职员首先较量了M2型腹腔巨噬细胞及264.7细胞系的抗炎能力，，，，，效果批注，，，，，原代M2细胞比牢靠化细胞系具有更强的抗炎功效 。。。。。
研究职员疏散腹腔M2-EVs并对其举行表征及功效检测 。。。。。效果批注M2-EV可通过endocytosis、phagocytosis等多种途径被巨噬细胞摄取，，，，，显著抑制细菌LPS联合IFN-γ所致巨噬细胞模子中促炎因子的表达（如TNF-α和IL-6，，，，，图1） 。。。。。
图1 体外研究M2-EVs的抗炎作用
M2-EV进入体内后可抵达主要组织脏器（心、肝、脾、肺、肾），，，，，被组织巨噬细胞摄 。。。。。ㄍ2） 。。。。。M2-EV干预可有用降低促炎M1细胞比例、血循环和多器官中促炎因子（如TNF-α和IL-6等）和趋化因子（如ICAM-1等）水平，，，，，从而减轻模子动物的氧化应激、细胞殒命和多器官损伤水平（图3） 。。。。。
图2 M2-EVs的体内生物漫衍
图3 体内研究M2-EVs的抗炎作用
02 M2-EVs多靶点抑制LPS模子多条促炎通路的激活
为了进一步展现M2-EV潜在机制，，，，，研究职员划分对EV及EV干预的细胞举行了测序剖析及分子学验证 。。。。。效果显示，，，，，M2-EVs内含高品貌miRNAs（如miR-23b-3p, miR-378a-3p等）和卵白（如IL-10, TGF-β等）等免疫调理活性分子，，，，， 并将其递送至促炎型M1-Mφ，，，，，通过miRNA-Gene/Gene-Gene网络多靶点同时抑制炎症反应中多条促炎通路（如NF-κB、p38 MAPK、JAK/STAT等）的激活，，，，，从而施展免疫调理作用（图4-5） 。。。。。
图4 M2-EVs干预改变转录组表达谱
图5 体外研究M2-EVs的抗炎机制
03 M2-EVs作为纳米诱饵阻断SARS-CoV-2假病毒熏染
有研究指出SARS-CoV-2主要通过其Spike卵白与细胞外貌ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2）连系熏染细胞 。。。。。该研究效果批注，，，，，M2-EV高表达ACE2受体，，，，，可作为潜在纳米诱饵（nanodecoy）竞争性连系SARS-CoV-2假病毒，，，，，阻断病毒对细胞的熏染，，，，，为COVID-19的治疗提供新思绪 。。。。。（图6） 。。。。。
图6 体外研究M2-EVs的抗病毒熏染作用
结论
图7 本文研究效果示意图
四川大学的王一卓为文章的第一作者 。。。。。
参考文献：
[1] B. Allegranzi, S. Bagheri Nejad, C.Combescure, W. Graafmans, H. Attar,L.Donaldson, D. Pittet, Burden of endemic health-care-associated infection in developing countries: systematic review and meta-analysis, Lancet 377 (9761)(2011) 228–241.
[2] R. Karki, T.D. Kanneganti, The ’cytokine storm’: molecular mechanisms and therapeutic prospects, Trends Immunol. 42 (8) (2021) 681–705.
[3] F. Coperchini, L. Chiovato, L. Croce, F. Magri, M. Rotondi, The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system, Cytokine Growth Factor Rev. 53 (2020) 25–32.
[4] Y. Guo, T. Li, X. Xia, B. Su, H. Li, Y. Feng, J. Han, X. Wang, L. Jia, Z. Bao, J. Li,Y. Liu, L. Li, Different profiles of antibodies and cytokines were found between severe and moderate COVID-19 patients, Front. Immunol. 12 (2021), 723585.
[5] Y. Wang, M. Zhao, S. Liu, J. Guo, Y. Lu, J. Cheng, J. Liu, Macrophage-derived extracellular vesicles: diverse mediators of pathology and therapeutics in multiple diseases, Cell Death Dis. 11 (10) (2020) 924.
[6] Yizhuo Wang,et al. Peritoneal M2 macrophage-derived extracellular vesicles as natural multitarget nanotherapeutics to attenuate cytokine storms after severe infections,J Control Release.2022 Jul 6;349:118-132.doi: 10.1016/j.jconrel.2022.06.063.
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