【Nat Commun.】震惊！铁殒命疗法竟是无间道？ ？？？
前言
近期VIB-UGent 炎症研究中心，， ，，Peter Vandenabeele研究团队于2022年7月在Nature Communications杂志上揭晓问题为“Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的文章。。。。。。该研究展现了诱导铁殒命后，， ，，爆发铁殒命的肿瘤细胞会对周围抗原递呈细胞爆发抑制作用。。。。。。
配景先容
铁殒命，， ，，指的是一种依赖铁的细胞程序性殒命，， ，，其特征是泛起细胞内氧化还原平衡被破损和太过脂质过氧化。。。。。。最近，， ，，铁殒命疗法已经成为一种新兴的抗肿瘤治疗方法，， ，，可以阻止泛起古板的耐药，， ，，抵达扫除已转移肿瘤的目的，， ，，现在，， ，，铁殒命疗法已经和纳米质料和脂质体等差别手艺相融合，， ，，在肿瘤治疗领域大放异彩。。。。。。
现在，， ，，关于铁殒命研究领域仍有空缺，， ，，其中最要害的缺失之一即是，， ，，尚且不清晰肿瘤细胞铁殒命之后，， ，，对免疫系统有何影响，， ，，两者是怎样“互动”，， ，，基于当下现状，， ，，有须要掘客铁殒命疗法与免疫治疗之间是否有协作可能。。。。。。
在已往十年里，， ，，肿瘤细胞的免疫原性细胞殒命（Immunogenic Cell Death，， ，，ICD）已经化身为经典案例，， ，，成为了细胞程序性殒命研究的热门，， ，，免疫原性细胞殒命能够激起针关于特定肿瘤细胞的细胞毒性T细胞反应，， ，，抵达根除肿瘤细胞的效果。。。。。。可是，， ，，作者通过研究发明，， ，，铁殒命显着区别于其他程序性殒命方法，， ，，在诱导铁殒命后，， ，，可能会爆发免疫耐受的征象。。。。。。
亮点要素
1.铁殒命虽然能够使细胞因子和损伤相关的分子模式释放（Damage-associated Molecular Patterns，， ，，DAMP ），， ，，可是却无法激活抗肿瘤免疫应答。。。。。。
2.通过条件性敲低的方法，， ，，构建了可以控制铁殒命希望分期的iGPX4KD细胞株，， ，，并通过实验发明，， ，，铁殒命早期亦或是铁殒命晚期的肿瘤细胞，， ，，均无法激活抗肿瘤免疫应答。。。。。。
3.铁殒命早期的肿瘤细胞，， ，，能够影响DC细胞成熟，， ，，抑制DC细胞关于肿瘤细胞的吞噬。。。。。。
4.DC细胞吞噬铁殒命细胞后，， ，，顺应性免疫应答分子表达发明显著转变。。。。。。
5.铁殒命肿瘤细胞能够抑制DC细胞的可溶性抗原的交织递呈。。。。。。
6.铁殒命不但对肿瘤生长的抑制效应更弱，， ，，并且能够降低细胞凋亡引起的抗肿瘤免疫应答。。。。。。
研究内容
01
作者首先选用了3种铁殒命诱导药物，， ，，划分对应早期、中期、晚期的三期铁殒命希望，， ，，并通过体内实验证实，， ，，当接纳ML162药物诱导的铁殒命细胞作为肿瘤疫苗，， ，，并不可显著体现出抗肿瘤活性。。。。。。此后，， ，，通过关于ML162、RSL-3、Erastin三种铁殒命诱导剂处置惩罚后的细胞上清举行剖析，， ，，发明其中具有DAMP和CXCL1、TNF和IFN-β等细胞因子的释放。。。。。。而关于钙网卵白的调理，， ，，铁殒命诱导后虽然能够上调钙网卵白的表达，， ，，可是与凋亡相比，， ，，铁殒命诱导的钙网卵白高表达主要泛起在一些死细胞的胞膜外貌。。。。。。
Fig. 1 Ferroptosis does not induce immunological protection against cancer cells despite the release of DAMP.
02
Fig. 2 Ferroptotic cells are not immunogenic regardless of the stage of cell death.
03
作者使用ML162、RSL-3、Erastin诱导肿瘤细胞铁殒命后，， ，，与DC细胞举行共孵育，， ，，发明均可以提高DC细胞的成熟度。。。。。。为了细化实验办法，， ，，他又用iGPX4的细胞模子举行双重验证，， ，，发明在肿瘤细胞爆发铁殒命早期，， ，，不但不可增进DC细胞成熟，， ，，反而会抑制DC细胞的活力。。。。。。另外袒露了一个很有意思的征象，， ，，ML162诱导的早期铁殒命，， ，，能够抑制DC细胞关于细胞因子的释放，， ，，这是铁殒命细胞显着区别于UV诱导细胞细胞凋亡的区别。。。。。。除此以外，， ，，铁殒命区别于凋亡，， ，，当细胞存活时，， ，，磷脂酰丝氨酸并不会外翻，， ，，影响DC细胞关于肿瘤细胞的识别。。。。。。而DC细胞与早期铁殒命细胞共作育后，， ，，也会导致DC细胞脂滴群集，， ，，影响DC细胞功效。。。。。。
Fig. 3 Initial ferroptosis impairs the maturation of dendritic cells.
04
作者将带有荧光的Jurkat细胞举行铁殒命诱导，， ，，后跟BMDC细胞举行共作育，， ，，通过流式分选的方法,筛选吞噬铁殒命细胞后的DC细胞，， ，，举行转录组测序，， ，，效果体现，， ，，吞噬铁殒命细胞后，， ，，DC细胞中与顺应性免疫反应相关的基因受到了显着影响，， ，，如NFKB家族基因，， ，，趋化因子和细胞因子等。。。。。。综合整体转变，， ，，爆发铁殒命的肿瘤细胞对DC细胞的抗原递呈能力有显著影响。。。。。。
Fig. 4 Engulfment of ferroptotic cells by DC suppresses expression of genes associated with adaptive immune response.
05
抗原交织递呈，， ，，指的是MHC 分子对抗原的提呈保存交织提泛起象，， ，，即MHC I 类分子也能提呈外源性抗原，， ，，而内源性抗原也能通过MHC II 类途径加以提呈。。。。。。作者通过DC细胞吞噬铁殒命细胞，， ，，并将DC细胞与OT1小鼠（该CD8+T细胞能够特异性识别OVA抗原）的CD8+T细胞举行共孵育，， ，，发明会抑制T细胞的增殖，， ，，即铁殒命细胞的外源性抗原影响DC细胞MHC I关于CD8+T细胞的激活。。。。。。
Fig. 5 Ferroptotic cells impair dendritic cells ability to perform antigen cross-presentation.
06
首先，， ，，作者使用过表达OVA抗原的小鼠胚胎成纤维细胞作为疫苗，， ，，先举行免疫反应后再举行皮下成瘤，， ，，发明铁殒命与凋亡和坏死相比，， ，，险些完全没有起到预防肿瘤增殖及延伸荷瘤小鼠生涯期的作用。。。。。。他换了一种方法，， ，，使用了负载OVA抗原的cDC1细胞举行皮下注射，， ，，证实仍然无法对肿瘤生长起到有用影响。。。。。。最后，， ，，作者使用米托蒽醌诱导细胞凋亡，， ，，发明当加入铁殒命细胞与凋亡细胞举行配合免疫时，， ，，能够显著抑制由凋亡细胞疫苗带来的抗肿瘤效果，， ，，至此，， ，，本项研究所有竣事。。。。。。
Fig. 6 Ferroptosis is less potent in controlling the tumor growth compared to apoptosis and necroptosis and diminishes the immunogenicity of apoptosis.
最后
文章证实，， ，，铁殒命并不像我们设想的那样，， ，，是一种免疫原性细胞殒命，， ，，恰相反，， ，，肿瘤细胞泛起铁殒命征象之后，， ，，能够从DC细胞成熟、细胞因子及趋化因子渗透、抗原递呈功效等多方面抑制抗肿瘤免疫反应。。。。。。该项研究探索了铁殒命与肿瘤免疫之间的混沌区，， ，，尤其在体外研究DC抗原递呈及免疫杀伤的手艺手段，， ，，值得我们深入学习探讨。。。。。。
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