2020年年尾，，，，，细胞和基因治疗领域投资并购行动一再，，，，，前有拜耳和Atara Bio就CAR-T疗法告竣相助，，，，，后有礼来斥资10亿美元收购Prevail，，，，，尚有4家基因疗法公司累计融资3亿美金。。。大型跨国药企为何一再脱手，，，，，空手起身小公司为何也能融大钱，，，，，PE/VC为何一直加码，，，，，这一切的背后是古板小分子药物的落寞照旧新时代的来临。。。本文将带各人走进医药工业生长新浪潮——细胞和基因疗法。。。
1 CGT疗法大有可为
从20世纪70年月起，，，，，基因载体手艺、基因克隆手艺、基因编辑手艺等给现代基因疗法手艺带来了深刻的影响。。。细胞和基因疗法（CGT，，，，，Cellular and Gene Therapy）是癌症和遗传病治疗的新领域，，，，，也是现在生物医药领域最具远景的生长偏向。。。
现在业内公认的CGT疗法是指将确定的遗传物质转移至患者的特定靶细胞内，，，，，通过基因添加，，，，，基因修正，，，，，基因默然等方法修饰个体基因的表达或修复异常；；；；，，，，，抵达治愈疾病目的的历程。。。CGT疗法可进一步分为体内治疗和体外治疗，，，，，其中体内治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内，，，，，体外治疗则指将患者的细胞在体外举行遗传修饰后回输。。。CGT疗法详细的产品形式包括质粒DNA、病毒载体、细菌载体、人类基因编辑手艺、患者泉源的细胞和基因治疗产品等。。。广义的CGT疗法还包括古板细胞疗法，，，，，即不涉及基因编辑历程的免疫细胞和干细胞疗法。。。
CGT疗法治疗历程示例
资料泉源：High KA, et al. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019 Aug 1;381(5):455-464.，，，，，弗若斯特沙利文制图
与古板化学药物或抗体药相比，，，，，CGT疗法的焦点差别和优势是单次治疗、恒久获益；；；；；别的，，，，，由于CGT疗法是通过改变患者细胞基因抵达治病目的同时，，，，，因此针对部分无药可医的严重、有数遗传疾病，，，，，在古板药物仅能治疗但不可治愈的情形下，，，，，CGT疗法有着治愈这些疾病的潜力，，，，，脊髓性肌萎缩症即是其中一个例子。。。也正是由于云云，，，，，基因治疗越来越多地受到科研、医药开发、临床应用的关注。。。
CGT疗法“一次治疗、终身痊愈”来自于其从泉源上解决病因的治疗思绪。。。在生物体内，，，，，遗传信息的标准转达流程沿着“DNA→RNA→卵白质”的偏向逐级转达。。。卵白质作为遗传信息最终的体现形式，，，，，疾病爆发时也多体现为卵白质层面的异常，，，，，现在绝大大都的药物均以卵白质为靶点，，，，，如古板化药和大分子生物药便旨在通过改变卵白质的功效来治疗疾病。。。但CGT疗法多直接靶向DNA，，，，，通过改变DNA来改变最终卵白质的性状，，，，，实现从源头上治疗疾病。。。
中心规则示意图
资料泉源：弗若斯特沙利文剖析
CGT疗法在遗传病治疗领域脱颖而出
2019年5月，，，，，Novartis针对脊髓性肌肉萎缩（SMA）的体内基因治疗药物Zolgensma获批用于治疗2岁以下SMA儿童患者，，，，，这是近年来CGT治疗有数遗传疾病的高光时刻。。。作为现在人类历史上最贵的治疗药物，，，，，212.5万美元治疗用度的Zolgensma掀起了人们对CGT治疗有数遗传病的极大关注和研发热潮。。。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种有数遗传性疾病，，，，，发病原由于运动神经元存活基因1（SMN1）泛起缺陷或缺失。。。若不接受治疗，，，，，大大都重症SMA儿童患者到2岁时便只能永世依赖机械通气存活或者殒命。。。Zolgensma是一种使用腺相关病毒（AAV）载体递送SMN1基因至脊髓运动神经元，，，，，从而提升具有完整功效的SMN卵白表达量，，，，，进而治愈疾病的全新体内基因疗法。。。；；；；颊咧恍柰ü淮尉猜鲎⑸，，，，，即可实现恒久稳固治疗效果，，，，，一次性治愈遗传病。。。Zolgensma的泛起为患儿与其家庭带来了从延缓病情到治愈疾病的希望：凭证START临床试验数据显示，，，，，接受Zolgensma治疗的患者抵达了该疾病自然史中亘古未有的里程碑式运动目的，，，，，包括坐、语言和（部分患者）行走等，，，，，且给药后近四年内疗效未削弱。。。CGT治疗药到病除的治疗方法让患者不再恒久用药，，，，，相比古板药物，，，，，基因治疗有着一次性治疗、恒久获益的重大优势。。。
Zolgensma体内基因治疗历程示例
资料泉源：诺华制药，，，，，弗若斯特沙利文制图
脊髓性肌萎缩症只是人类发明的凌驾七千种有数病的一种，，，，，大宗有数病现在仍未有可治愈的计划，，，，，这是一个重大的临床治疗需求。。。同时，，，，，80%以上的有数病都是由单基因缺陷引起的，，，，，因而CGT疗法成为人们在攻克有数遗传疾病蹊径上的最终武器。。。除了直接使用病毒完成遗传疾病的体内基因治疗，，，，，借助慢病毒和造血干细胞刷新的细胞疗法也在治疗遗传性有数疾病的历程中起到主要作用。。。
地中海血虚症是全球漫衍最广、累及人群最多的一种单基因遗传性疾病，，，，，患者体内的血红卵白因珠卵白合成障碍而无法携带氧气、人体泛起差别水平的血虚，，，，，进而可造成骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸以及儿童生长缓慢等问题。。。我国广西、广东、海南等地是“地贫”的高发区，，，，，凭证《中国地中海血虚蓝皮书》（2015），，，，， “地贫”基因携带者凌驾3,000万人，，，，，涉及近3,000万家庭及1亿生齿。。。地中海血虚以往最主要的治疗要领是终身输血和去铁治疗，，，，，然而该疗法不但疗效有限，，，，，并且用度腾贵。。。再者，，，，，频仍输血引起的并发症可能导致殒命。。。现在，，，，，国际公认的唯一根治的要领是异基因造血干细胞移植，，，，，可是只有一小部分足够幸运的患者能比及匹配的干细胞，，，，，且还面临着植入失败、熏染和免疫反应等诸多危害。。。2020年1月，，，，，bluebird bio蓝鸟生物针对输血依赖型β地中海血虚（TDT）的体外一次性细胞和基因疗法Zynteglo在德国上市，，，，，成为首个治疗TDT的细胞和基因疗法。。。该疗法从患者体内疏散出造血干细胞，，，，，再使用慢病毒载体（LV）将经由修饰、能表达正常β球卵白的基因插入患者自身的造血干细胞，，，，，随后回输回患者体内，，，，，从而解决TDT的基础遗传病因。。。
2 CGT疗法在癌症治疗领域大放异彩
除了遗传疾病，，，，，人们普遍高度关注的癌症治疗领域也是CGT的热门赛道，，，，，如近年来大热的CAR-T疗法和溶瘤病毒治疗癌症。。。
CAR-T疗法是一种使用人体自身免疫细胞对抗癌症的立异性体外CGT疗法。。。该疗法使用慢病毒（LV）等作为递送载体，，，，，将治疗用基因序列转移到T细胞基因组，，，，，使抱病人的T细胞能特异性识别并连系肿瘤细胞，，，，，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，，，，，从而抵达治疗的目的。。。该疗法还可形成影象T细胞，，，，，为病人提供抗肿瘤的长效机制，，，，，有用延伸了病人的生涯率，，，，，甚至抵达治愈的效果。。。2020年，，，，，海内先后有复星凯特、药明巨诺向国家药品监视治理局（NMPA）递交了其CAR-T产品的新药上市申请（NDA），，，，，两者均用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，，，，，有望成为中国首批获批的CAR-T疗法。。。
CAR-T疗法作用机制
资料泉源：弗若斯特沙利文剖析
除CAR-T外，，，，，借助溶瘤病毒和免疫治疗疗法的连系，，，，，人们正在一直攻克实体瘤对人类康健的损害。。。溶瘤病毒是自然或经基因工程刷新后，，，，，可特异性地在肿瘤细胞内复制、进而杀伤肿瘤细胞，，，，，但对正常组织无陕作用的一类病毒。。。2020年8月，，，，，亦诺微和上海医药宣公告竣了就其新溶瘤病毒产品的临床相助和独家允许协议，，，，，由上海医药独家出资1,000万美元，，，，，用于深化双方在该项目中的相助。。。亦诺微是一家使用溶瘤病毒oHSV开发肿瘤免疫治疗立异药的生物手艺公司，，，，，该产品现在已在中国、美国和澳大利亚同时启动临床研究，，，，，以探索多发性实体瘤的治疗要领。。。
如前所述，，，，，古板化药和抗体药物多在卵白质水平上举行调控，，，，，因此对特定基因引起的、卵白质水平难以成药的靶点效果欠佳，，，，，但基因治疗关于此类疾病有极大的应用潜能，，，，，特殊是在有数病和肿瘤领域大放异彩，，，，，不少应用实例已在造福；；；；颊。。。
3.CGT疗法在慢病和抗病毒领域未来可期
CGT疗法不但在遗传和有数病领域发光发热，，，，，在慢性病和抗病毒领域亦可大有建树。。。2020年2月，，，，，基因治疗公司Genprex宣布与匹兹堡大学告竣一项糖尿病基因治疗的独家允许协议，，，，，将对胰腺细胞举行重新编程，，，，，以恢复其增补胰岛素的功效，，，，，从而治疗1型和2型糖尿病。。。现在糖尿病尚无根治的治疗手段，，，，，主要干预方法依然是注射胰岛素以控制血糖水平。。。若是这一细胞和基因疗法能够研发乐成，，，，，将对糖尿病的治疗及慢性病领域爆发重大影响。。。
2020年8月，，，，，来自美国的研究职员形貌了一种新型双CAR-T疗法用以对抗HIV熏染。。。通过对T细胞举行基因刷新，，，，，这种Dual-CAR-T细胞同时表达两种CAR，，，，，CAR上携带的CD4卵白和共刺激结构域，，，，，使得它能够靶向HIV熏染细胞，，，，，并对HIV熏染细胞具有更强的杀伤能力。。。无独吞偶，，，，，美国生物手艺公司 American Gene Technologies宣布获得了美国FDA批准，，，，，可以最先一项名为AGT103-T产品的Ⅰ期临床试验，，，，，目的是通详尽胞和基因疗法来消除艾滋病熏染者体内的HIV病毒。。。
非有数慢性病影响着数百万患者，，，，，CGT疗法在该领域初露头角便倍受瞩目，，，，，若相关疗法研发乐成，，，，，意味着CGT疗法将进军有数单基因疾病和肿瘤之外的应用领域，，，，，为更多患者带去希望。。。
4 诺奖手艺CRISPR助力CGT实现更多可能
2020年的诺贝尔化学奖被揭晓给了法国科学家Emmanuelle Charpentier和美国科学家Jennifer A. Doudna，，，，，以表扬她们“开发出了一种基因组编辑要领”，，，，， 这正是近年来CGT治疗领域最热门的手艺之一：CRISPR基因编辑手艺。。。CRISPR手艺中，，，，，经人工设计而具备引路作用的指导RNA将指导Cas9对DNA举行定点切割，，，，，随后，，，，，若是没有随行的目的DNA，，，，，细胞会举行自行修复，，，，，但这往往会导致这段基因功效的损失；；；；；若有目的DNA随行，，，，，细胞修复DNA时便会使用这段DNA，，，，，从而抵达插入、修改、修饰原有基因的目的，，，，，CRISPR基因编辑手艺的问世使得精准改变基因成为了现实，，，，，实现了科学家和医生们“指哪打哪”的需求。。。
今年7月，，，，，中南大学湘雅医院与华东师范大学刘明耀教授团队相助开展的“基因编辑手艺治疗重型β地贫”临床研究取得重大效果，，，，，成为亚洲首次通过CRISPR手艺举行体外基因编辑并治疗地贫的案例，，，，，也是全球首次通过CRISPR手艺治疗β0/β0型重度地贫。。。
CRISPR基因编辑手艺示意图
资料泉源：©Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences，，，，，弗若斯特沙利文制图
CRISPR手艺作为新兴的基因编辑工具，，，，，自问世以来极大推动了基础研究和疾病治疗，，，，，其体外递送手艺已相对成熟，，，，，而种种直接用于人体的体内治疗也在研发历程当中。。。总而言之，，，，，细胞和基因疗法在多领域显示出喜人的潜力、大有可为，，，，，是未来生物医药领域的重大突破偏向，，，，，或为许多原本难以治疗的疾病带去从泉源上治愈的希望。。。
02CGT行业进入“快车道”
自2017年首个CAR-T疗法产品Kymriah问世以来，，，，，CGT行业产出一直增速。。。2019年，，，，，FDA宣布声明称，，，，，鉴于进入临床前阶段的CGT疗法数目激增，，，，，FDA预计到2025年，，，，，将会每年批准10-20个CGT产品。。。
中国生物医药行业生长周期
资料泉源：弗若斯特沙利文剖析
自2015年最先，，，，，中国CGT疗法的临床试验数目也泛起爆发式增添，，，，，15到20年间，，，，，累计开展了凌驾250项CGT临床试验，，，，，已成为数目仅次于美国的地区；；；；；年复合增添率凌驾60%，，，，，位列全球第一。。。现在，，，，，中国正在开展的CGT管线约100项，，，，，涉及巨细公司约80家。。。与此同时，，，，，宏观利好政策也一直公布：2017年1月，，，，，国家发改委宣布《“十三五”生物工业生长妄想》，，，，，明确将重点生长重大疾病化学药物、生物手艺药物、新型细胞治疗制剂等多个立异药物品类；；；；；2019年7月，，，，，国家发改委提出面向工业生长基础优异、竞争力较强的珠三角、长三角、京津冀等优势区域，，，，，要增强生物工业立异能力建设平台得结构，，，，，以推动细胞工业等重点生物医药领域集聚生长。。。在国家政策帮助和工业集群效应下，，，，，CGT疗法很有可能实现“弯道超车”，，，，，资助我国生物医药工业再上一个台阶。。。
2015-2020年全球细胞和基因疗法临床试验累计开展情形较量
注：此处欧洲临床试验开展情形包括英国
资料泉源：ClinicalTrials.gov，，，，，弗若斯特沙利文剖析
01单产品销售额猛增，，，，，行业内收并购生意频仍
随着CGT疗法的临床远景逐步凸显，，，，，以及CRISPR基因编辑等手艺的运用，，，，，细胞和基因疗法的热度只增不减，，，，，预计未来几年，，，，，CGT行业依然会是“吸金重地”。。。
2019年5月，，，，，Novartis针对脊髓性肌肉萎缩（SMA）的基因治疗药物Zolgensma获批上市，，，，，仅2019年的销售额已抵达3.61亿美元。。。相较于现在的SMA疗法Spinraza，，，，，Zolgensma保存诸多优势，，，，，1）静脉给药而非鞘内给药；；；；；2）仅需一次给药；；；；；3）从5年的使用情形来看，，，，，总破费更低。。。Spinraza于2016年12月上市，，，，，其2018年的销售额抵达17.2亿美元，，，，，思量到Zolgensma的以上优势，，，，，它有望成为下一个超等重磅药品。。。
别的，，，，，2020年12月15日，，，，，礼来宣布将以10.4亿美元收购Prevail。。。关于这项生意，，，，，礼来疼痛与神经退行性变研究副总裁Mark Mintun体现，，，，，基因治疗是一种很有远景的要领，，，，，或为神经退行性疾病如帕金森病、戈谢病和痴呆症等提供厘革性治疗要领。。。收购Prevail将带来要害手艺和团队，，，，，以富厚礼来神经科学相关产品的管线。。。而资源市场关于这项生意也颇为看好。。。在15日宣布收购新闻之后，，，，，Prevail的股票大涨近一倍。。。
Prevail历史股价
注：阻止2020年12月31日收盘
资料泉源：NASDAQ: PRVL，，，，，弗若斯特沙利文制图
2020年无疑是医药行业特殊的一年，，，，，新冠疫情刺激了与COVID-19相关的医药、检测、照顾护士营业，，，，，但非相关工业却遭受了重大的攻击，，，，，在这样的严寒之下，，，，，CGT行业仍然热度不减，，，，，收并购行动一再：2020年，，，，，CGT领域收并购生意金额累计近百亿美元，，，，，泛起出“小公司前期投入研发，，，，，至公司后期并购或收购其产品”的时势。。。
2018-2020年全球CGT领域重大收并购事务表
资料泉源：弗若斯特沙利文剖析
03CDMO助力行业更上一层楼
只管CGT企业一直涌现，，，，，但载体作为CGT疗法中不可缺氨赡一环，，，，，其研爆发产能力却没有跟上。。。CGT疗法研爆发产主要包括三个办法：1）外源基因的设计与合成；；；；；2）外源基因的递送（体内或体外）；；；；；3）工业化生产。。。事实上，，，，，外源基因的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度较小，，，，，但将外源基因导入靶细胞的递送系统一直是基因治疗药物的转化痛点。。。生产载体（Vector），，，，，特殊是主流使用的病毒载体的制造历程十分重大，，，，，不但生产工艺腾贵耗时，，，，，还受到国家高标准的严酷管控。。。同时，，，，，载体保存个性化的需求，，，，，加剧了其制备的多样性和重大性，，，，，关于一些首创公司来说，，，，，受困于手艺与装备限制，，，，，载体研发和生产都难题重重；；；；；而关于大型制药公司来讲，，，，，则需要思量载体研发和生产带来的本钱提升。。。以是病毒载体的供应已然成为了整个CGT行业的痛点，，，，，急需一个解决计划。。。
随着CGT研发企业步队规模的一直壮大，，，，，条约研爆发产组织（CDMO）的主要性日渐凸显。。。CDMO同时具备定制研发能力和生产能力，，，，，能够提供从临床前研究到商业化生产的一体化效劳，，，，，因此成为研发企业的恒久相助同伴，，，，，其中，，，，，载体的研发和生产是CGT药物研发企业外包意愿度较高的环节。。。那么CDMO企业事实怎样助力CGT药企顺遂研发出数十亿市场的疗法？？？？？CDMO企业的优势从何而来？？？？？CGT CDMO行业现在风向又怎样？？？？？——请期待《医药工业生长新浪潮（下）——细胞和基因疗法研爆发产外包效劳》。。。
