配景先容
耳（Ear）是哺乳动物的听觉器官，，，也是识别方位维持身体平衡的器官，，，耳主要由外耳、中耳和内耳三部分组成。。。外耳认真声音搜集，，，中耳认真声音放大，，，内耳充满淋巴液，，，当接受中耳传来的声波撞击后，，，会造成淋巴液的流动，，，内耳中的毛细胞可把液体波动变换成神经信号，，，进而由内耳耳蜗神经传送至听觉中枢，，，最终实现听觉。。。
耳结构（图片泉源：World Report On Hearing）
听力损失是最常见的神经感受障碍疾病之一，，，世卫组织宣布的《天下听力报告》指出，，，现有超15亿人患有差别水平的听力损失，，，到2050年，，，患听力损失的人数快要25亿。。。由耳蜗和听神经损失导致的感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）是听力损失的主要类型，，，而SNHL中约50%是由基因突变导致的。。。现在临床上的治疗计划主要为佩带助听器或植入人工耳蜗，，，但此类要领没有从基础上治愈听力损伤。。。随着基因治疗的蓬勃生长，，，基于病毒载体的基因疗法成为治疗遗传性听力损失的新热门赛道。。。
AAV血清型选择
内耳基因治疗是一种很有前途的治疗听力损失的要领，，，通过将遗传物质运送到内耳或改善或恢复听觉功效或避免内耳损伤，，，基因疗法的乐成部分取决于病毒载体及其有用地将遗传物质转达到目的细胞的能力。。。作为一种清静的、有潜力的应用载体，，，重组腺相关病毒载体（recombinant Adeno-associated virus, rAAV）在治疗因基因改变诱发的遗传性听力损失中具有很好的应用远景。。。
最初作为遗传性耳聋的基因治疗载体多为自然保存的AAV血清型，，，如AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAVDJ等已往被报道可以熏染内毛细胞（Inner hair cells, IHCs），，，但关于外毛细胞（Outer hair cells, OHCs）和支持细胞（Supporting Cells, SCs）的熏染效率低，，，甚至是不熏染。。。随着新型AAV载体的生长，，，Anc80L65、AAV2.7m8、AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB关于内耳毛细胞（Hair Cells, HCs）有较高的熏染效率：
Anc80L65被报道可以高效熏染幼鼠耳蜗毛细胞和成年鼠的IHCs，，，但关于成年鼠的OHCs熏染效率较低，，，且关于SCs的熏染率较低。。。
AAV2.7m8同样体现出可以高效熏染HCs，，，且能高效熏染内柱细胞（inner pillar cells, IPCs）和内脂细胞（inner phalangeal cells, IPhC）两种支持细胞，，，但关于其他支持细胞的熏染效率较低。。。
AAV-PHP.B和AAV-PHP.eB能够跨血脑屏障，，，研究发明AAV-PHP.eB亦可以高效熏染耳蜗毛细胞和螺旋神经节。。。且AAV-PHP.B关于非人灵长类的HCs有较高的转染率。。。
差别AAV血清型关于HCs的熏染效率（PMID: 30683875）
2019年及2022年由上？？萍即笱钟桂生课题组及其相助者开发的AAV-ie及AAV-ie-K558R血清型可以高效熏染内耳种种类型细胞，，，包括OHCs, IHCs, SCs, SGNs和其他耳蜗细胞及前庭细胞，，，其中关于SCs的熏染率显著高于其他AAV血清型。。。
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AAV-ie高效熏染内耳种种细胞类型（图片泉源：Prof. Guisheng Zhong）
AAV-ie关于SCs熏染显著高于其他AAV血清型（PMID: 31427575）
内耳细胞特异性启动子
内耳包括三种主要功效细胞：毛细胞（Hair Cells, HCs）、支持细胞（Supporting Cells, SCs）和螺旋神经节（Spiral Ganglion Neurons, SGNs）。。。其中HCs又包括内毛细胞（Inner hair cells, IHCs）和外毛细胞（Outer hair cells, OHCs），，，OHCs认真将声音放大；；；；；；IHCs认真将液体波动转化为电信号，，，并通过听觉神经转达到听觉脑干，，，再到听觉皮层。。。
内耳细胞类型（PMID: 23545368）
耳蜗HCs和SCs对听力至关主要，，，SNHL可能由HCs和SCs的基因突变引起，，，别的，，，在非遗传情形，，，如噪音、耳毒性药物或朽迈，，，也可通过损害HCs引起耳聋。。。在任何一种情形下，，，这些损害关于没有再生能力的耳蜗毛细胞的哺乳动物都是不可逆转的。。。现在的研究以为，，，SCs具有转分解为HC样细胞的潜力，，，因此，，，HC再生被以为是非遗传应激引起的获得性耳聋的潜在治疗要领。。。
近期，，，玮美基因开发了一系列内耳差别细胞类型的特异启动子，，，可实现高效特异地靶向内耳种种细胞类型的精准递送。。。
毛细胞特异启动子（图片泉源：Prof. Guisheng Zhong）
螺旋神经节特异启动子（图片泉源：Prof. Guisheng Zhong）
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注射方法及注射剂量
针对内耳细胞的熏染，，，常接纳圆窗膜注射（round window membrane, RWM）或后半规管注射（Post semicircular canal, PSCC）。。。
听觉特色项目效劳
动物造模：噪音损伤小鼠模子、药物损伤小鼠模子
病毒注射：圆窗膜注射（RWM）、后半规管注射（PSCC）
耳蜗剖解：耳蜗铺片剖解、耳蜗冰冻切片
表型判断：免疫荧光染色、扫描电镜
功效检测：听觉脑干反应（ABR）、畸变产品耳声发射（DPOAE）
病理剖析：毛细胞、带状突触等
