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Dev Cell | 复旦大学徐延勇等团队发明动脉粥样硬化的要害调理因子

时间:2023-10-24 热度:
高密度脂卵白(HDL)的代谢受清道夫受体B组1型(SR-BI)与肝脏多种信号分子之间重大的相互作用调理。。。 2023年10月19日 ,, ,,,,复旦大学徐延勇及首都医科大学李晶配合通讯在Developmental Cell 在线揭晓题为“Hepatocytic lipocalin-2 controls HDL metabolism and atherosclerosis via Nedd4-1-SR-BI axis in mice”的研究论文 ,, ,,,,该研究发明脂钙素-2 (Lcn2)是肝脏SR-BI、HDL代谢和动脉粥样硬化的要害调理因子。。。 在西式饮食喂养的Ldlr-/-小鼠中 ,, ,,,,肝细胞中人类Lcn2的过表达通过SR-BI削弱了动脉粥样硬化的生长 ,, ,,,,而肝细胞特异性消融Lcn2则具有相反的效果。。; ;粕 ,, ,,,,肝细胞Lcn2通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化K500和K508 ,, ,,,,改善HDL代谢 ,, ,,,,减轻动脉粥样硬化。。。Lcn2改善的HDL代谢在肝细胞特异性Nedd4-1或SR-BI缺失小鼠和SR-BI (K500A/K508A)突变小鼠中被消除。。。总之 ,, ,,,,该研究通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化 ,, ,,,,确定了从Lcn2到HDL的调控轴 ,, ,,,,并证实肝细胞Lcn2可能是改善HDL代谢以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的有希望的靶点。。。

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动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球发病率和殒命率的主要缘故原由。。。动脉粥样硬化是一种多因素疾病 ,, ,,,,具有常见的危险因素 ,, ,,,,如血脂异常、高血压、糖尿病和肥胖。。。高密度脂卵白(HDL)通过增进巨噬细胞逆向胆固醇转运(RCT)来施展其对ASCVD的动脉粥样硬化; ;ぷ饔 ,, ,,,,巨噬细胞通过HDL受体从HDL颗粒中提取胆固醇酯并转移到胆汁中肠渗透。。。别的 ,, ,,,,HDL具有其他多种抗动脉粥样硬化作用 ,, ,,,,包括抗氧化、抗炎症和抗血栓形成。。。然而 ,, ,,,,随着全身炎症状态的爆发 ,, ,,,,由于HDL颗粒因素的改变 ,, ,,,,HDL的功效可能从抗动脉粥样硬化转变为促动脉粥样硬化 ,, ,,,,导致HDL代谢受损。。。例如 ,, ,,,,血清淀粉样卵白A (SAA)被证实通过改变HDL的抗炎特征及其功效来破损HDL代谢并加剧动脉粥样硬化。。。由于HDL颗粒的异质性和HDL代谢的重大性 ,, ,,,,到现在为止 ,, ,,,,控制HDL代谢的治疗靶点仍然知之甚少。。。哺乳动物清道夫受体B类I型(SR-BI)是一种509个氨基酸 ,, ,,,,~82 kDa的完整膜糖卵白 ,, ,,,,主要表达于肝脏。。。SR-BI被确立为一种高亲和力HDL受体 ,, ,,,,在介导肝脏从球形HDL选择性摄取胆固醇酯中起要害作用 ,, ,,,,从而改善HDL代谢 ,, ,,,,增进巨噬细胞RCT ,, ,,,,降低血浆HDL胆固醇(HDL-C)水平 ,, ,,,,并阻碍动脉粥样硬化的生长。。。相反 ,, ,,,,据报道SR-BI缺乏或SR-BI功效缺失突变会损害HDL代谢 ,, ,,,,导致RCT削弱 ,, ,,,,血浆HDL-C水平升高 ,, ,,,,加速动脉粥样硬化的病理希望。。。别的 ,, ,,,,肝脏SR-BI可以调理HDL的组成和HDL的抗炎特征。。。在Srb1-/-小鼠中 ,, ,,,,HDL的卵白质组学谱随着促炎卵白(如SAA)水平的增添而显著改变。。。思量到肝脏SR-BI在HDL代谢和动脉粥样硬化中的要害作用 ,, ,,,,SR-BI是多功效HDL-based治疗的有用靶点。。。在临床研究中 ,, ,,,,作者发明肝脏Lcn2 mRNA水平与血浆HDL-C水平呈较强的负相关 ,, ,,,,提醒Lcn2可能是HDL代谢的主要调理因子。。。Lcn2是一种25 kda的渗透性糖卵白 ,, ,,,,在葡萄糖和甘油三酯代谢中起主要作用 ,, ,,,,并阻止肥胖、糖尿病和NAFLD的希望。。。到现在为止 ,, ,,,,只有一份来自Bot实验室的报告显示Lcn2对实验性动脉粥样硬化具有阶段依赖性 ,, ,,,,由于Ldlr-/-小鼠中Lcn2的整体消融会增添疾病早期的动脉粥样硬化。。。然而 ,, ,,,,肝脏Lcn2在HDL代谢和动脉粥样硬化中的作用是完全未知的。。。

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机理模式图(图源自Developmental Cell 
 

神经前体细胞表达发育下调的4-1(Nedd4-1)是认真卵白质泛素化的E3毗连酶。。。结构研究批注 ,, ,,,,Nedd4-1卵白主要包括3个结构域:C2结构域、WW结构域和HECT(与E6-AP羧基T端同源)结构域。。。C2结构域可以介导Nedd4-1与膜的连系并加入底物的识别虽然Nedd4-1有许多底物 ,, ,,,,但Nedd4-1在脂质代谢中的作用却鲜为人知。。。到现在为止 ,, ,,,,统一实验室仅有两项研究报道Nedd4-1可以介导ABCG1或ABCG4的泛素化并调理细胞胆固醇输出活性。。。然而 ,, ,,,,Nedd4-1是否调理SR-BI翻译后修饰或HDL代谢尚不清晰。。。该研究发明肝细胞Lcn2通过阻断Nedd4-1介导的SR-BI泛素化位点K500和K508来调理HDL代谢和动脉粥样硬化。。。该研究通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化 ,, ,,,,确定了从Lcn2到HDL的调控轴 ,, ,,,,并证实肝细胞Lcn2可能是改善HDL代谢以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的有希望的靶点。。。 



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  原文链接:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.09.007


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