Mol Psychiatry. | 陆军军医大学牛建钦/肖岚团队联合展现病理性少突胶质前体细胞加入精神破碎症的机制
精神破碎症（Schizophrenia）是一种重大而严重的精神疾患，，，，，其特征是感知现实的方法受到严重损害，，，，，泛起一连性妄想、理想、头脑杂乱及行为异常等，，，，，影响到全球约2400万人。。。。精神破碎症患者病理转变包括少突胶质细胞分解受损、髓鞘和白质丧失等。。。。
精神破碎症断裂基因1（Disrupted-in-schizophrenia-1, DISC1）被以为是精神破碎症发病的主要易感基因之一，，，，，研究发明，，，，，DISC1功效障碍加入影响少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）的成熟和髓鞘的形成。。。。别的，，，，，DISC1的部分致病单核苷酸突变将导致DISC1的可变剪切增添，，，，，其中DISC1-Δ3（缺少外显子3的剪切体）在精神破碎症患者中显著升高，，，，，但其致病机制仍不清晰。。。。
2022年9月21日，，，，，陆军军医大学牛建钦教授团队联合肖岚教授团队、曼切斯特大学Alexei Verkhratsky教授团队相助在Molecular Psychiatry上揭晓了题为“Pathological oligodendrocyte precursor cells revealed in human schizophrenic brains and trigger schizophrenia-like behaviors and synaptic defects in genetic animal model”的研究论文，，，，，展现了OPCs中DISC1-Δ3表达通过调控Wnt/β-catenin信号通路异常激活与其下游Wif1高表达，，，，，加入精神破碎症发病机制。。。。该研究找到一个临床干预精神破碎症的分子靶点—Wif1，，，，，并提供了强有力的实验依据。。。。
效果
精神破碎症患者OPCs形态异常
首先，，，，，研究职员基于临床样本率先发明，，，，，精神破碎症（Schizophrenia）患者海马、前额叶皮层和杏仁核中被NG2标记的少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）的数目无显着转变，，，，，而形态爆发改变，，，，，体现为更为重大的肥大形态（图1）。。。。
图1精神破碎症患者OPCs形态异常
DISC1-Δ3鼠模拟精神破碎症样表型
DISC1作为精神破碎症发病的主要易感基因之一，，，，，加入调理少突胶质细胞的发育，，，，，RNA测序效果显示，，，，，DISC1在人和小鼠OPCs的表达远高于少突胶质细胞和神经元。。。。别的，，，，，对DISC1剪切体剖析发明，，，，，DISC1-Δ3（缺少外显子3的剪切体）在精神破碎症患者脑中表达显著升高。。。。 基于此，，，，，研究者构建NG2CreERT:DISC1exon3 fl/+小鼠（简称DISC1-Δ3鼠，，，，，由DISC1exon3 flox鼠与NG2CreERT鼠杂交获得，，，，，其特点为在不影响DISC1全基因表达情形下，，，，，经他莫昔芬诱导可特异性在OPCs中上调DISC1-Δ3的表达），，，，，发明OPCs中特异性过表达DISC1-Δ3同样导致OPCs太过肥大，，，，，并陪同着髓鞘形成镌汰（图2a-f），，，，，这与精神破碎症患者脑内OPCs形态类似（图1）。。。。别的，，，，，行为水平上 ，，，，，出生后25-36（P25-P36）DISC1-Δ3鼠体现出精神破碎症样的感受运动门控障碍（图2g-k）。。。。同时，，，，，研究者发明DISC1-Δ3鼠海马CA1区兴奋性突触镌汰，，，，，且少突胶质细胞中DISC1-Δ3表达上调降低了自觉兴奋性突触后电流（sEPSC）频率，，，，，增强了自觉抑制性突触后电流（sIPSC）频率（图2l-p）。。。。
图2 DISC1-Δ3模子鼠模拟精神破碎症样表型
DISC1-Δ3模子鼠中OPCs异常加入突触形成缺陷及精神破碎症
随后，，，，，研究者剖析了太过肥大的OPCs与精神破碎症患者髓鞘丧失的关系，，，，，通过他莫昔芬诱导DISC1-Δ3鼠在差别周龄爆发OPCs中DISC1外显子3缺失，，，，，发明OPCs中DISC1外显子3缺失足以诱导突触功效障碍和精神破碎症样行为（图3a-f）。。。。 接下来，，，，，研究者构建OL- DISC1-Δ3鼠（特异性在成熟少突胶质细胞中增强DISC1-Δ3表达）作进一步验证，，，，，发明特异性在P21小鼠海马OLs中增强DISC1-Δ3表达并未引起类似精神破碎症的病理转变（图3g-j）。。。。同时，，，，，体外实验也验证了DISC1-Δ3 OPCs对神经元的直接影响（图3k-m）。。。。 这些效果提醒了，，，，，证实DISC1-Δ3小鼠中的突触形成缺陷与精神破碎症样表型是OPC自己的异常导致，，，，，而非髓鞘形成缺陷介导。。。。
图3 DISC1-Δ3小鼠中的突触形成缺陷与精神破碎症样表型是OPC自己的异常导致，，，，，而非髓鞘形成缺陷介导
OPCs加入DISC1-Δ3模子鼠精神破碎症爆发的分子机制
为验证其分子机制，，，，，研究者对急性疏散的OPC举行RNA测序，，，，，发明在DISC1-Δ3 OPCs中Wnt/β-catenin信号通路太过激活（图4a,b），，，，，这是由于DISC1-Δ3通过Girdin-Akt通路间接抑制GSK3β活性，，，，，进而导致Wnt/β-catenin信号通路增添（图4a-d）。。。。别的，，，，，基于临床样本，，，，，研究者发明精神破碎症患者海马区OPCs Wnt下游基因RNF43表达显著上调，，，，，这也印证了精神破碎症中少突胶质细胞前体细胞Wnt/β-catenin信号通路异常激活（图4e）。。。。 接下来，，，，，研究者借助RNA-seq差别表达剖析及分子生物学手艺，，，，，在精神破碎症患者和DISC1-Δ3小鼠海马组织中发明Wif1表达显著增添（图4f-j）。。。。并借助体外实验发明，，，，，Wnt/β-catenin太过激活的OPC通过Wif1抑制神经元中非经典Wnt通路，，，，，滋扰突触形成（图4k,l）。。。。
图4 DISC1-Δ3 OPCs中异常的Wnt/β-catenin异常激活
最后，，，，，研究者向P10 DISC1-Δ3鼠海马CA1注射逆转录病毒载体（特异性熏染破碎期细胞）携带Wif1 shRNA（ROV-U6-shRNA(Wif1)-EF1A(S)-EGFP-3Flag）以特异性下调少突胶质细胞前体细胞中Wif1表达，，，，，发明增添了突触爆发（图5a,b）。。。。同样地，，，，，特异性敲除DISC1-Δ3鼠OPCs中Wif1，，，，，亦增强了海马兴奋性突触形成，，，，，并改善了精神破碎症样相关行为缺陷（图6c-i）。。。。这些效果提醒了，，，，，DISC1-Δ3鼠OPCs中Wnt信号通路异常激活通过调控Wnt抑制剂—Wif1表达量异常增添从而破损突触形成，，，，，并启动精神破碎症的发病机制，，，，，下调OPCs中Wif1的表达可恢复DISC1-Δ3鼠突触形成，，，，，改善神经功效。。。。
图5 下调OPCs中Wif1的表达可改善DISC1-Δ3鼠突触形成缺陷和行为障碍
结论
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