【专家报告】王立群博士：新一代细胞产品iPSC-CAR-NK开发希望
6月21日，，，星奕昂生物首创人、董事长兼首席执行官王立群博士在细胞治疗系列果真课【第5期】中做了主题为《新一代细胞产品iPSC-CAR-NK开发希望》的报告，，，本文凭证专家报告内容整理，，，并经专家审核确认。。。。。。
中国科学手艺大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，，，美国国立康健研究院(NIH)博士后。。。。。。
王立群博士在美国和中国的生物制药领域拥有富厚的专业手艺和研发治理履历，，，曾任复星医药副总，，，首席手艺官和美国凯特合资公司复星凯特的总裁。。。。。。用不到三年时间向导复星凯特完成了奕凯达的手艺落地，，，注册临床和生产，，，成为获中国药监局批准上市的首个CAR-T产品。。。。。。
在此之前，，，他在美国宝洁、百时美施贵宝、阿斯利康以及葛兰素史克中国研发中心的主要治理岗位上任职近20年，，，加入和主导了多个新药的研发及转化事情。。。。。。加入复星凯特前，，，王立群博士在西比曼生物科技担当首席运营官，，，周全治理公司运营、细胞治疗产品的生产、药理和临床研究，，，并兼任干细胞事业部总司理。。。。。。
工程化细胞治疗产品属于基因治疗的一部分。。。。。。近年来，，，同其他药品相比，，，我国已有诸多生物制品处于三期临床，，，我们相信，，，这其中定会有竞争力的细胞治疗产品通过临床循证，，，进而上市。。。。。。就细胞治疗领域而言，，，NK细胞处于炙手可热的状态。。。。。。近年来，，，中美都投入了大宗的资金与科研精神。。。。。。美国目今在研NK细胞临床项目有770项，，，我国有250项。。。。。。而聚焦于CAR-NK，，，我国临床项目有22项，，，凌驾美国7项。。。。。。在NK细胞治疗领域，，，我们国家展现着高度的研究兴趣与充分的研究热情，，，举行着多项临床实验；；；；陪同着这种持之以恒的实验定会是呼之欲出的新一波细胞疗法。。。。。。
2017年两款CAR-T细胞产品率先在美国上市；；；；到了2021年，，，中国也有两款产品问世。。。。。。云云高水平的立异产品，，，中美之间只差四年，，，批注我国对立异疗法的高度关注，，，一旦有新的优质疗法问世，，，我国便会加大投入紧追不舍甚至逾越。。。。。。现在，，，已有8款CAR-T细胞产品问世，，，这无疑涤讪了细胞治疗的成药性与工业化的基础。。。。。。众所周知，，，在海内外，，，已获批的细胞疗法都为复举事治的患者带来新的生气与希望，，，也使得我们对许多顺应症尤其血液瘤的顺应症有着治愈的期望；；；；且真实天下的数据批注：在接受治疗五年内，，，患者体内都检测不到肿瘤细胞。。。。。。毋庸置疑，，，立异的细胞治疗产品为患者带来新的希望，，，但同样需要熟悉到既存细胞治疗产品的局限，，，认清目今细胞治疗领域的痛点与难点：
目今已批准的八款产品，，，靶点均为CD-19和BCMA，，，这两个靶点都在B细胞上。。。。。。因此，，，这也就决议了他们只能在血液瘤规模施展作用。。。。。。
T细胞具备很强的激活力与杀伤力，，，但其价钱是治疗历程爆发许多的细胞因子，，，进而导致了“细胞因子风暴”的爆发。。。。。。若是未实时加以控制，，，还会爆发神经毒性。。。。。。这使得在治疗历程中，，，不可有丝毫怠慢，，，患者往往需要住院两周以上甚至在ICU中度过以确保副作用能被实时干预，，，确保清静。。。。。。虽然该疗法是清静可控的，，，可是云云大的投入依然不是我们乐见的。。。。。。
自体CAR-T泉源于个体患者，，，是个体化定制产品。。。。。。“定制”的细胞治疗效劳包括生产、质控、物流、临床治疗等诸多环节，，，导致其极高的本钱，，，进而决议了其较高的定价，，，这无疑直接影响了患者的可及性。。。。。。
综合以上几点，，，要做一个新的产品，，，需要具备三个主要的优点：第一是通用的，，，第二是可以量产化的，，，第三最好可以治疗实体瘤。。。。。。这三点恰是解决上述难点与痛点的窍门。。。。。。连系文献以及对细胞治疗的明确，，，王博士以为iPSC-CAR-NK路径开发出的产品有可能同时具备这三个优点。。。。。。
NK细胞不具备 TCR（抗原受体T细胞） ，，，异体使用不会攻击宿主，，，不会引发机体免疫反应，，，可以事先制备，，，对所有人适用。。。。。。逾30项临床研究，，，近600名患者包括异体应用，，，证实晰 NK 细胞的清静性，，，无患者泛起 GvHD（移植物抗宿主。。。。。。 ，，，无高级别的细胞因子风暴或神经毒性等副作用。。。。。。
2. NK 细胞可从 iPSC分解而抵达同质量产化
使用诱导爆发的多醒目细胞 iPSC 阻止了源头重复采样的问题，，，可使用单克隆干细胞无限扩增的性能，，，建成切合 GMP要求 的用之不竭的同质化起始细胞事情库。。。。。。经 GMP 生产工艺分解制备，，，便可以重复量产化地生产出 NK 产品。。。。。。
NK具有自然广谱的杀伤机制，，，不依赖于特定靶点，，，可以战胜实体肿瘤靶点异质性。。。。。。NK 又是抗体药施展肿瘤杀伤的主要细胞因素( antibody - dependent cell- mediated cytotoxicity , ADCC )。。。。。。通过联用，，， NK 可以大大提高已有的实体肿瘤抗体药的疗效。。。。。。加入 CAR 更可增强对特定实体瘤靶点的杀伤和 NK 体内扩增，，，快速起效降低肿瘤负荷，，，顺应症针对性更强。。。。。。
近年来，，，NK赛道已很是；；；鹑，，，国际上临床中NK细胞的泉源多种多样：有脐带血泉源的NK，，，PBMC（外周血单个核细胞）泉源的NK，，，iPSC泉源的NK，，，抑或NK细胞系。。。。。。差别泉源的NK，，，均具备功效。。。。。。但相较于其他，，，iPSC泉源的NK具备如下优势：
（1）iPSC体外分解成的 NK 与体内原代细胞功效相似（ Fate公司 临床试验数据已验证）;
（2）允许基因编辑进一步刷新信号通路和功效基因，，，创立出新的具有更好杀伤性的NK 细胞药物;
（3）允许建设经刷新后的克隆化细胞，，，作为生产工艺的起始质料，，，阻止了自体细胞生产起始物不牢靠，，，终产品不均一，，，质量和疗效不确定的重大缺陷充分运用干细胞易扩增的特点;
（4）在生产前建设大规模同质的主细胞库和事情细胞库，，，并通过高效可复制的工艺，，，量产化生产，，，显著降低生产、灌装和质控本钱（类似于抗体药的工业化生产方法）。。。。。。
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iPSC-CAR-NK
手艺路径-手艺平台搭建与优化
星奕昂公司专注于iPSC-CAR-NK手艺，，，以开发通用型现货，，，可以量产，，，可治疗实体瘤的细胞治疗产品为目的，，，遵照？？榛牡撞懵呒，，，搭建组合式手艺平台。。。。。。
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星奕昂团队引进了10株GMP 级別的 iPSC 细胞（6株海内，，，4株外洋），，，在具备中检院相助完成的放行磨练 COA 的同时，，，星奕昂团队完成了入场质量磨练复核与全基因组测序，，， 以确保无遗传疾。。。。。。；；；在扩増和建库历程中 iPSC多醒目性标记物分子的阳性率近100%，，，分解潜力优异；；；；最终凭证干性，，，扩增和分解率优选，，，已建设了种子库，，，供后续编辑用。。。。。。
基因编辑是焦点手艺。。。。。。；；；虮嗉治礁銎，，，一方面是编辑与NK细胞分解和激活相关的基因和通路，，，另一方面定点导入靶向实体瘤的CAR序列。。。。。。使用Crispr-Cas9介导的基因敲入手艺，，，通过同源臂将CAR序列导入到指定基因组位置，，，之后挑选克隆，，，举行基因组测序以确定无脱靶，，，此时获得了工艺生产的起始细胞库。。。。。。接下来通过NK分解扩增手艺即可获得产品，，，并举行产品的生涯。。。。。。
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首先，，，靶点在肿瘤细胞和正常细胞的表达必需有高区分度; 其次，，，靶点 density 抗原表达量高（笼罩率虽低，，，但单个肿瘤细胞表达量高）；；；；如针对靶点相关药物如单抗, ADC 或细胞治疗已有一定临床清静性和有用性的数据，，，会优先思量；；；；优选相关顺应症对免疫抑制检查点治疗有响应效果或免疫细胞高浸润的靶点；；；；优选能局部治疗的顺应症靶点，，，快速 POC ；；；；应思量该顺应症现阶段是否有有用的治疗药物（ SoC )，，，治疗效果是否尚有可提高的空间；；；；不但局限于简单瘤种的特异性，，，多瘤种、多顺应交织的靶点为佳，，，有获批抗体联适用药的顺应症会优先思量。。。。。。
iPSC相当于退了一步，，，但却付与了人们更多天南地北的可能。。。。。。但事实上在体外模拟体内NK分解发育驯化历程，，，仍充满挑战。。。。。。首先，，，要确保系统的密闭性：包括生产与采样，，，最大可能降低长周期内引入污染的危害；；；；第二，，，要包管可量产化：用同质克隆化事情细胞为起始物料，，，一连生产，，，每批次＞100剂。。。。。。最要害的是在整个历程中不使用血清以及动物源性因子，，，同时不使用滋养层细胞最大可能镌汰在工艺生产和质量本钱控制方面的倒运因素。。。。。。“NK细胞分解率抵达95%以上，，，冻融复生率抵达90%以上”，，，带着这个目的，，，星奕昂团队在各个工艺生产环节睁开探索，，，并都取得了令人欣喜的效果，，，已完成多株 iPSC 细胞在3D作育系统中 EB 形成工艺探索和优化巨细和均一性,并优化了向HSC和NK分解的工艺，，，确保二者分解率均稳固在90%以上，，，并在多个细胞株中得以实现；；；；在制作时间方面，，，目今由iPSC向NK分解需要28天，，，连系将NK细胞进一步扩增使其知足产品剂量要求共需40天左右，，，
远少于参考文献中的50天；；；；在NK细胞扩增方面，，，经由工艺调解与优化，，，可将PBMC泉源的NK细胞实现500倍的扩增，，，且扩增而来的NK细胞不损害其NK属性，，，且具有完好的杀伤能力，，，其复融活力也可抵达90%。。。。。。
细胞治疗产品要从最先时即关注CMC和规则。。。。。。差别于自体CAR-T细胞，，，iPSC-CAR-NK起始细胞一致，，，工艺相对容易，，，规模也相对较大。。。。。。对标深耕该领域多年的Fate公司，，，他们虽也从iPSC出发，，，但却对iPSC举行了三个编辑：CD16抗剪切，，，il15的融合卵白实现产品自刺激以及CD38的敲除。。。。。。差别基因编辑战略泉源于差别的应用目的，，，只管有相同的理念，，，但从源头最先，，，星奕昂与Fate公司便在制造工艺、顺应症等方面各具特色。。。。。。但Fate公司的临床试验作废了人们对体外分解而来的NK细胞的记挂，，，同时也显示了清静性。。。。。。
免疫细胞连系器还处于生长阶段，，，期待更多的临床数据。。。。。。双靶点逻辑门的应用助力于CAR分子的开发。。。。。。巨噬细胞自己具备的吞噬与呈递能力，，，CAR-Macrophage也是未来的热门偏向。。。。。。
其他细胞疗法
细胞治疗是现在立异药的热门赛道，，，远景灼烁，，，市场潜力重大，，，时机将给予勇于立异，，，坚贞不拔的践行者。。。。。。iPSC- CAR - NK 又最有潜力成为下一个细胞治疗的明星产品，，，也是星奕昂选择的手艺路径：异体通用型，，，现货细胞治疗产品，，，提升临床应用场景可量产化，，，降低生产本钱，，，极大提高患者可及性实体瘤治疗，，，提高患者笼罩率，，，知足更大临床需求。。。。。。 星奕昂按既定战略自主立异研发快速推进的同时，，，重视引进有协同作用的先进手艺瞄准未知足临床需求和百亿市场，，，开发出全球立异领先的新一代 NK 细胞治疗产品，，，为全球肿瘤患者造福！
