Science子刊：山大陈哲宇团队发明恐惧影象擦除中影象印迹细胞的编码新机制
影象是一个古老的谜题，，，，，一直是神经科学家们探索的热门。。。。影象是怎样贮存和提取的？？？？？我们都想留住优美的回忆，，，，，遗忘痛苦的履历，，，，，那影象又是怎样忘却的？？？？？
早在1904年，，，，，德国生物学家Richard Semon（理查德×西蒙）就将“engram”即印迹一词引入来形貌影象贮存和提取背后的神经基础(1)。。。。西蒙提出：履历的事务会激活一群神经元爆发化学或物理的转变，，，，，这些转变成为影象印迹，，，，，爆发影象印迹的细胞即为影象印迹细胞（engram cell）；； ；随后部分线索可以再激活影象印迹细胞从而引发影象提取。。。。之后加拿大的心理学家Donald O. Hebb（唐纳德×赫布）提出细胞集结理论（cell assembly theory），，，，，他以为被统一个事务激活的有内在联系的细胞会形成细胞集结（cell assembly），，，，，并且细胞集结之间的突触联系强度会增强(2)。。。。唬 ；谡饬礁隼砺畚颐嵌杂跋蟊⒑痛娲⒌纳窬∮辛私徊降氖煜ぃ影象信息的编码和存储依赖于影象形成时神经元的配合激活。。。。
影象形成时，，，，，外界刺激会引起大脑中的一部分神经元配合放电，，，，，这群神经元激活后启动相关信号通路和基因表达的改变，，，，，导致这群神经元爆发长期的生物学改变，，，，，包括突触毗连和表观遗传修饰的转变，，，，，影象信息就存储在这群神经元形成的网络中；； ；当这群神经元再次配合激活时，，，，，影象就会被提取出来，，，，，这群组成影象网络的神经元被称为影象印迹细胞（engram cells）。。。。
现在已经已有Tonegawa为代表的多个实验室通过印迹细胞标记和光遗传操控的要领证实影象贮保存印迹细胞中，，，，，他们发明在影象提取时印迹细胞会再次激活，，，，，且人为激活或者抑制这群印迹细胞可以直接引发影象或者抑制影象表达，，，，，证实恐惧影象保存于印迹细胞中(3, 4)。。。。
影象印迹细胞的理论已成为现在影象领域较量公认的理论，，，，，然而关于正在遭受恐慌症（panic disorder）和创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）等疾病的患者而言，，，，，怎样遗忘痛苦的影象可能更为主要，，，，，可是怎样擦除掉这些痛苦影象，，，，，影象印迹细胞在影象擦除中施展了怎样的作用？？？？？影象擦除究竟是新影象的形成照旧对原有影象的抑制？？？？？这些问题现在仍不清晰。。。。
2023年6月7日山东大学陈哲宇教授研究团队在Science Advances杂志揭晓题为Altered fear engram encoding underlying conditioned versus unconditioned stimulus initiated memory updating的研究论文，，，，，探索了条件性刺激和非条件性刺激介导影象擦除历程中影象印迹细胞的编码机制，，，，，发明在影象擦除历程中fear cell和extinction cell的overlapping ensemble增多，，，，，以及在影象擦除前后原有印迹细胞编码信息的改变，，，，，这关于明确影象的实质以及相关精神疾病的治疗提供了新的明确。。。。
研究者首先使用c-Fos染色连系TetTag转基因小鼠对条件性刺激提取后再消退的影象擦除范式中再激活的印迹细胞举行了标记，，，，，他们发明PrL脑区和BLA脑区的影象印迹细胞在擦除历程中体现出再激活水平升高，，，，，提醒PrL和BLA脑区的印迹细胞可能在条件性刺激介导的影象擦除历程中施展作用。。。。
图1 BLA和PrL脑区印迹细胞在擦除中再激活增高
其次，，，，，研究者引入c-Fos标记系统和Tet-Off系统，，，，，借助光遗传学对BLA脑区和PrL脑区的印迹细胞举行了操控，，，，，他们发明抑制PrL而不是BLA脑区的印迹细胞关于影象擦除是须要的，，，，，然而在影象消退前30 min人为激活BLA脑区或者PrL脑区的印迹细胞都可以导致影象擦除。。。。通过在一只小鼠身上同时操控BLA和PrL脑区印迹细胞的实验证实晰PrL脑区影象印迹细胞的激活在条件性刺激介导的影象擦除中是要害的。。。。
在此系统中，，，，，eNpHR3.0或ChR2等光遗传元件的表达需要tTA和TRE启动子连系，，，，，但当给予动物强力霉素（Dox）后，，，，，tTA和Dox连系的复合体不可和TRE连系，，，，，导致目的基因不表达。。。。因此，，，，，只有在阻止给予Dox，，，，，并举行听觉恐惧条件行为学范式（AFC），，，，，将光遗传元件特异表达在被激活的神经元上。。。。
图2 PrL脑区印迹细胞的激活关于影象擦除是须要的
接下来研究职员使用神经环路结构追踪和c-Fos染色的要领发明了PrL脑区中extinction cell的保存，，，，，进一步使用单细胞水平的钙成像手艺对PrL和BLA脑区在条件性刺激介导影象擦除历程中fear cell和extinction cell的相互关系举行了研究。。。。他们发明与影象消退比，，，，，PrL脑区在影象擦除中fear cell和extinction cell的矢量距离更近，，，，，且保存增多的overlapping ensembles，，，，，然而在BLA脑区并没有这种情形。。。。这些效果提醒PrL脑区fear cell和extinction cell的相互作用可能是条件性刺激介导影象擦除的要害机制。。。。
图3 条件刺激介导影象擦除中PrL脑区和BLA脑区fear cell和extinction cell的矢量距离和共标
别的，，，，，与条件性刺激提取再消退影象擦除只能擦除被提取的影象差别，，，，，非条件性刺激提取再消退的范式可以擦除所有与这个非条件性偶联的影象。。。。
研究者进一步使用非条件性刺激提取再消退的影象擦除范式对PrL和BLA脑区fear cell和extinction cell的相互关系举行了研究。。。。他们发明与条件性刺激介导的影象擦除相比，，，，，BLA脑区在非条件刺激介导的影象擦除中差别影象的fear cell和extinction cell的矢量距离都变小且overlapping ensemble增多，，，，，而PrL脑区则没有这种情形。。。。这些效果提醒BLA脑区fear cell和extinction cell的相互作用可能是非条件性刺激介导影象擦除的要害机制。。。。
图4 非条件刺激介导影象擦除中BLA脑区fear cell和extinction cell的矢量距离和共标
最后研究者对条件性刺激和非条件性刺激介导影象擦除前后PrL脑区和BLA脑区印迹细胞的功效举行了研究。。。。在影象擦除前后划分激活PrL脑区和BLA脑区的印迹细胞发明，，，，，在条件性刺激介导影象擦除中PrL脑区印迹细胞由编码恐惧影象变为编码清静影象，，，，，而BLA脑区印迹细胞在条件性刺激介导影象擦除前后编码信息没有改变，，，，，可是在非条件性刺激介导影象擦除中BLA脑区印迹细胞爆发了由编码恐惧影象变为编码清静影象的改变。。。。
图5 PrL脑区engram cell的编码信息在CS介导影象擦除中改变
总结和展望
综上所述，，，，，本研究为影象存储在印迹细胞特定联系中提供了心理学和功效上的证据。。。。影象擦除导致了原有影象的更新，，，，，改变了印迹细胞的编码信息，，，，，而影象消退只是印迹细胞的激活被抑制而并没有改变其编码信息。。。。相同的一群印迹细胞在影象擦除前后可以编码差别的功效说明影象并不是简朴存储在某群细胞中，，，，，而细胞之间特定的联系模式可能是影象存储的要害。。。。
本研究提醒编码差别影象的细胞集群在时间和空间上的矢量距离可能是决议原有影象能否被更新的要害。。。。在影象擦除中fear cell和extinction cell之间由于条件性或者非条件性刺激提取导致它们在PrL或者BLA脑区的矢量距离减小，，，，，从而导致影象印迹细胞编码信息更新可能是影象擦除的要害。。。。本研究为我们明确细胞编码价值怎样转变提供了新的明确，，，，，也为遭受恐惧影象折磨病人的行为干预提供了新思绪。。。。
图6 PrL和BLA脑区印迹细胞在影象擦除中的细胞编码机制模式图
本论文第一作者为山东大学基础医学院2019级博士研究生滕帅文，，，，，山东大学基础医学院陈哲宇教授为本文通讯作者，，，，，山东大学基础医学院硕士研究生王鑫荣，，，，，杜博文，，，，，陈晓琳等也加入此研究。。。。该研究获得了科技立异2030-脑科学与类脑研究重大项目（2021ZD0202804），，，，，国家自然科学基金面上项目(no. 32171029)，，，，，山东省自然科学基金委重大项目（no. ZR2020ZD17）的支持。。。。
UG环球助力
UG环球生物有幸为研究者提供实验中使用的AAV载体，，，，，以现实验动助力神经科学研究！
借助马上早基因c-Fos标记手艺和Tet系统，，，，，可以实现标记运动相关细胞集群，，，，，并对这群细胞举行特准时间的基因调控或心理操作。。。。这套巧妙的设计为运动相关细胞集群的研究提供了思绪，，，，，也被多个领域科学家普遍应用。。。。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0284
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