慢病毒系列|让你“为所欲为”调控基因（肿瘤模子篇）
肿瘤模子与肿瘤研究
恶性肿瘤是威胁人类康健及生命的一类常见病、多发。。。。。。 ，具有发病率高、治疗时间长、预后差等特点。。。。。。随着恶性肿瘤威胁人类康健问题的加重， ，无疑给基础研究者和临床医护职员攻克癌症治疗带来了重大的挑战。。。。。。为了知足对肿瘤爆发生长机制以及药物靶点的研究， ，一系列的研究要领、手艺手段、疾病模子等应运而生。。。。。。
早先， ，主要是通过使用在体外恒久作育的细胞系建设二维作育模子， ，虽对体内可能施展作用的调控机制举行详细的分子剖析， ，但使用恒久建设的细胞系举行药物反应研究的效果在很洪流平上未能转化至临床。。。。。。为相识决这一弱点， ，逐渐衍生出差别细胞系的三维作育， ，一些细胞系模子也被移植体内作为细胞系衍生的异种移植(CDX)模子。。。。。。在已往的几十年里， ，皮下或原位开发CDX模子用来模拟差别的肿瘤患者。。。。。。然而， ，CDX模子保存两个主要的限制：一是与原发肿瘤相比， ，CDX模子不可很好地模拟人体肿瘤的微情形 ；；；二是CDX模子失去了遗传异质性。。。。。。但因其细胞系的获得相对容易， ，且细胞作育、模子构建等一系列手艺手段较量成熟， ，CDX模子也是基础研究中较为常用的疾病研究模子。。。。。。
1969年Rygaard和Povlsen未来自一位71岁的乙状结肠癌患者的肿瘤植入裸鼠体内， ，并坚持了76次传代， ，患者泉源的异种移植(PDX)模子便就此问世。。。。。。PDX模子已被证实早期传代可维持原发性肿瘤的遗传稳固性， ，PDX模子可以保存肿瘤的高分子异质性， ，更好地模拟肿瘤组织， ，并更准确地展望抗癌治疗的疗效。。。。。。在已往的几年里， ，PDX模子已经成为一种很有前途的转化研究工具。。。。。。它可以在有限条件中坚持原始肿瘤的遗传和组织学稳固性， ，并为准确的癌症医学提供线索。。。。。。
小鼠模子是癌症临床前和转化研究的要害工具， ，包括药物筛选、疗效评估、生物标记物识别和分子分型等。。。。。。慢病毒有适用宿主规模广、熏染效率高、具有生物清静性、整合基因到宿主细胞实现恒久稳固表达的特点。。。。。。近年来， ，也被普遍用于癌症的基因机制与爆发生长的研究。。。。。。下面就一起来相识怎样使用慢病毒助力肿瘤的研究。。。。。。
案例1——慢病毒＆CDX模子
PEG10 amplification at 7q21.3 potentiates large-cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma
作者单位：北京大学第一医院
IF:25.476
蕈样真菌病(MF)是皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的类型， ，晚期可爆发大细胞转化(LCT)， ，体现为侵袭性行为， ，对治疗爆发耐药， ，预后较差等， ，但其机制尚不明确。。。。。。为了确定LCT分子驱动的因素， ，研究者网络了133例MF患者的肿瘤样本， ，并对49例晚期MF患者举行了全转录组测序。。。。。。在chr7q中， ，具有LCT的肿瘤显示出奇异的转录程序和富厚的基因表达。。。。。。在LCT泉源的恶性T细胞中， ，父系表达基因10 (PEG10) 由7q21.3扩增驱动异位表达。。。。。 ；；；粕希 ，体内外研究效果显示， ，PEG10的异常表达增添细胞大。。。。。。 ，增进细胞增殖， ，并通过PEG10/KLF2/NF-κB轴激活治疗对抗。。。。。。以PEG10为靶点的药理学治疗逆转了LCT的增殖表型和治疗对抗。。。。。。本研究展现了LCT新的分子机制， ，并提醒抑制PEG10可能作为晚期侵袭性T细胞淋巴瘤治疗的一种有远景的要领。。。。。。
图1：PEG10敲低抑制肿瘤的生长
Fengjie Liu et al, Blood. 2022 Jan 27;139(4):554-571.
★小鼠品系：NOD/scid白介素-2受体γ链缺陷小鼠（NSG ， ，6周龄， ，雌性）
★基因调控手段：基因过表达（LV-PEG10/KLF2-OE）、基因滋扰（LV-shPEG10/KLF2）
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案例2——慢病毒＆CDX模子
Identification of RNA?splicing factor Lsm12 as a novel tumor?associated gene and a potent biomarker in Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC)
作者单位：北京大学肿瘤医院
IF:12.658
口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)是天下规模内常见的恶性肿瘤之一。。。。。。由于缺乏特异性生物标记物和治疗靶点， ，导致OSCC患者诊断延迟， ，从而导致患者预后不良。。。。。。因此， ，寻找OSCC的有用生物标记物和治疗靶点迫在眉睫。。。。。。研究效果证实：Lsm12在OSCC动物模子中表达显著上调， ，并在OSCC临床样本中获得验证。。。。。。Lsm12的表达与OSCC细胞的生长、克隆形成、迁徙和侵袭能力具有相关性， ，抑制Lsm12表达可以显着抑制体内成瘤。。。。。。Lsm12是一个新的RNA剪接相关基因， ，可调控USO1第15外显子的选择性剪接， ，与OSCC的爆发亲近相关。。。。。。因此， ，Lsm12可能是OSCC有用的生物标记物和潜在的治疗靶点。。。。。。
图2：USO1外显子15在体内成瘤中的作用.
Yan Dong et al. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 21;41(1):150.
★小鼠品系：BALB/C裸鼠（4-5周龄）
★基因调控手段：基因过表达（LV-Lsm12/USO1-OE）、基因滋扰（LV-shLsm12）
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案例3——慢病毒＆PDX+CDX模子
Targeting the splicing factor NONO inhibits GBM progression through GPX1 intron retention
作者单位：山东大学齐鲁医院
IF:11.6
剪接因子在新生的pre-mRNA加工历程中是必不可少的， ，并且在癌症希望中施展了要害的作用， ，这预示着具有剪接功效的卵白质是癌症治疗潜在的分子靶点。。。。。。本研究展现了剪接因子在多形性胶质母细胞瘤(GBM)希望中的作用， ，以及靶向它们治疗GBM的可能性。。。。。。临床样本统计效果显示， ，剪接因子NONO在GBM样本中表达较高且与患者的不良生涯相关。。。。。。体内实验证实敲低NONO抑制了GBM的生长， ，过表达NONO增进了GBM的成瘤。。。。。 ；；；蒲芯颗ⅲ篘ONO通过调控GPX1的异常剪接从而控制肿瘤生长、侵袭和氧化还原稳态。。。。。。NONO的小分子抑制剂Auranofin在小鼠原位异种移植模子中抑制了GBM肿瘤的生长。。。。。。本研究证实NONO是GBM中mRNA剪接的要害调理因子， ，靶向NONO为GBM的治疗提供了一种新的、潜在的治疗战略。。。。。。
图3：NONO在体内对GBM的增殖和侵袭的影响
Xu Wang et al, Theranostics. 2022; 12(12): 5451-5469.
★小鼠品系：裸鼠（Foxn1nu mut/mut， ，4周龄， ，雄性）
★基因调控手段：基因过表达（LV-NONO-OE）、基因滋扰（LV-shNONO）
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案例4——慢病毒＆CDX模子-皮下瘤内注射LV
Risk SNP-induced lncRNA-SLCC1 drives colorectal cancer through activating glycolysis signaling
作者单位：上海交通大学医学院
IF:38.104
长链非编码RNA（lncRNA）在结直肠癌（CRC）的爆发生长中起要害作用。。。。。。本研究旨在识别危害SNP诱导的lncRNA并研究它们在CRC生长中的作用。。。。。。首先， ，研究者确定rs6695584是1q41位点的致病SNP。。。。。。rs6695584位点A＞G的突变爆发了BATF卵白连系基序， ，改变了增强子活性， ，进而激活lncSLCC1表达。。。。。。lncSLCC1在CRC组织中表达上调， ，并且lncSLCC1表达的增添与CRC患者的不良生涯相关。。。。。 ；；；粕希 ，lncRNA-SLCC1与AHR相互作用， ，并转录激活糖代谢要害酶HK2的表达， ，从而驱动糖酵解途径， ，加速CRC肿瘤生长。。。。。。功效剖析显示lncSLCC1通过HK2介导诱发CRC糖酵解激活和肿瘤生长。。。。。。别的， ，HK2在CRC组织中表达上调， ，并与lncSLCC1表达和患者生涯呈正相关。。。。。。该研究效果展现了危害SNP诱导的癌基因lncRNA-SLCC1通过激活糖酵解途径增进CRC的生长。。。。。。
图4：HK2是lncSLCC1在结直肠癌中的功效靶基因。。。。。。
Tingting Yan et al, Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021 Feb 19;6(1):70.
★小鼠品系：BALB/C裸鼠（4周龄， ，雄性）
★基因调控手段：基因过表达（LV-lncSLCC1/HK2-OE）、基因滋扰（LV-shlncSLCC1/HK2）
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案例5——慢病毒＆CDX模子-原位瘤内注射LV
Long-term treatment with valganciclovir improves lentiviral suicide gene therapy of glioblastoma
作者单位：University of Bergen
IF:13.029
**基因治疗恶性胶质瘤在最新的临床试验中显示出优异的效果， ，但前体药物的应用通常仅限于短期治疗(14天)。。。。。。之前的研究批注， ，在原位胶质母细胞瘤(GBM)异种移植模子中， ，有大部分经更昔洛韦(GCV)治疗的纯粹疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)转导的肿瘤细胞存活。。。。。。在研究中， ，研究者剖析了这些TK+肿瘤细胞是否仍然对前体药物治疗敏感， ，以及延伸前体药物治疗是否可以增强治疗效果。。。。。。效果显示， ，与短期(3周)应用GCV的患者相比， ，延伸(3个月)缬更昔洛韦(valGCV)前体药物治疗爆发了显著的生涯优势。。。。。。在HSV-TK介导的**基因治疗的临床试验中， ，应思量用valGCV恒久治疗替换GCV短期治疗。。。。。。
图5：MRI显示瘤内注射编码TK.007的慢病毒载体。。。。。。
Jubayer A Hossain et al, Nat Commun. 2019 Jul 11;21(7):890-900.
★小鼠品系：RNU大鼠（康健）
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