【Nat Commun.】震惊！铁殒命疗法竟是无间道？？？？？
前言
近期VIB-UGent 炎症研究中心，，，，，Peter Vandenabeele研究团队于2022年7月在Nature Communications杂志上揭晓问题为“Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的文章。。。。该研究展现了诱导铁殒命后，，，，，爆发铁殒命的肿瘤细胞会对周围抗原递呈细胞爆发抑制作用。。。。
配景先容
铁殒命，，，，，指的是一种依赖铁的细胞程序性殒命，，，，，其特征是泛起细胞内氧化还原平衡被破损和太过脂质过氧化。。。。最近，，，，，铁殒命疗法已经成为一种新兴的抗肿瘤治疗方法，，，，，可以阻止泛起古板的耐药，，，，，抵达扫除已转移肿瘤的目的，，，，，现在，，，，，铁殒命疗法已经和纳米质料和脂质体等差别手艺相融合，，，，，在肿瘤治疗领域大放异彩。。。。
现在，，，，，关于铁殒命研究领域仍有空缺，，，，，其中最要害的缺失之一即是，，，，，尚且不清晰肿瘤细胞铁殒命之后，，，，，对免疫系统有何影响，，，，，两者是怎样“互动”，，，，，基于当下现状，，，，，有须要掘客铁殒命疗法与免疫治疗之间是否有协作可能。。。。
在已往十年里，，，，，肿瘤细胞的免疫原性细胞殒命（Immunogenic Cell Death，，，，，ICD）已经化身为经典案例，，，，，成为了细胞程序性殒命研究的热门，，，，，免疫原性细胞殒命能够激起针关于特定肿瘤细胞的细胞毒性T细胞反应，，，，，抵达根除肿瘤细胞的效果。。。。可是，，，，，作者通过研究发明，，，，，铁殒命显着区别于其他程序性殒命方法，，，，，在诱导铁殒命后，，，，，可能会爆发免疫耐受的征象。。。。
亮点要素
1.铁殒命虽然能够使细胞因子和损伤相关的分子模式释放（Damage-associated Molecular Patterns，，，，，DAMP ），，，，，可是却无法激活抗肿瘤免疫应答。。。。
2.通过条件性敲低的方法，，，，，构建了可以控制铁殒命希望分期的iGPX4KD细胞株，，，，，并通过实验发明，，，，，铁殒命早期亦或是铁殒命晚期的肿瘤细胞，，，，，均无法激活抗肿瘤免疫应答。。。。
3.铁殒命早期的肿瘤细胞，，，，，能够影响DC细胞成熟，，，，，抑制DC细胞关于肿瘤细胞的吞噬。。。。
4.DC细胞吞噬铁殒命细胞后，，，，，顺应性免疫应答分子表达发明显著转变。。。。
5.铁殒命肿瘤细胞能够抑制DC细胞的可溶性抗原的交织递呈。。。。
6.铁殒命不但对肿瘤生长的抑制效应更弱，，，，，并且能够降低细胞凋亡引起的抗肿瘤免疫应答。。。。
研究内容
01
作者首先选用了3种铁殒命诱导药物，，，，，划分对应早期、中期、晚期的三期铁殒命希望，，，，，并通过体内实验证实，，，，，当接纳ML162药物诱导的铁殒命细胞作为肿瘤疫苗，，，，，并不可显著体现出抗肿瘤活性。。。。此后，，，，，通过关于ML162、RSL-3、Erastin三种铁殒命诱导剂处置惩罚后的细胞上清举行剖析，，，，，发明其中具有DAMP和CXCL1、TNF和IFN-β等细胞因子的释放。。。。而关于钙网卵白的调理，，，，，铁殒命诱导后虽然能够上调钙网卵白的表达，，，，，可是与凋亡相比，，，，，铁殒命诱导的钙网卵白高表达主要泛起在一些死细胞的胞膜外貌。。。。
Fig. 1 Ferroptosis does not induce immunological protection against cancer cells despite the release of DAMP.
02
Fig. 2 Ferroptotic cells are not immunogenic regardless of the stage of cell death.
03
作者使用ML162、RSL-3、Erastin诱导肿瘤细胞铁殒命后，，，，，与DC细胞举行共孵育，，，，，发明均可以提高DC细胞的成熟度。。。。为了细化实验办法，，，，，他又用iGPX4的细胞模子举行双重验证，，，，，发明在肿瘤细胞爆发铁殒命早期，，，，，不但不可增进DC细胞成熟，，，，，反而会抑制DC细胞的活力。。。。另外袒露了一个很有意思的征象，，，，，ML162诱导的早期铁殒命，，，，，能够抑制DC细胞关于细胞因子的释放，，，，，这是铁殒命细胞显着区别于UV诱导细胞细胞凋亡的区别。。。。除此以外，，，，，铁殒命区别于凋亡，，，，，当细胞存活时，，，，，磷脂酰丝氨酸并不会外翻，，，，，影响DC细胞关于肿瘤细胞的识别。。。。而DC细胞与早期铁殒命细胞共作育后，，，，，也会导致DC细胞脂滴群集，，，，，影响DC细胞功效。。。。
Fig. 3 Initial ferroptosis impairs the maturation of dendritic cells.
04
作者将带有荧光的Jurkat细胞举行铁殒命诱导，，，，，后跟BMDC细胞举行共作育，，，，，通过流式分选的方法,筛选吞噬铁殒命细胞后的DC细胞，，，，，举行转录组测序，，，，，效果体现，，，，，吞噬铁殒命细胞后，，，，，DC细胞中与顺应性免疫反应相关的基因受到了显着影响，，，，，如NFKB家族基因，，，，，趋化因子和细胞因子等。。。。综合整体转变，，，，，爆发铁殒命的肿瘤细胞对DC细胞的抗原递呈能力有显著影响。。。。
Fig. 4 Engulfment of ferroptotic cells by DC suppresses expression of genes associated with adaptive immune response.
05
抗原交织递呈，，，，，指的是MHC 分子对抗原的提呈保存交织提泛起象，，，，，即MHC I 类分子也能提呈外源性抗原，，，，，而内源性抗原也能通过MHC II 类途径加以提呈。。。。作者通过DC细胞吞噬铁殒命细胞，，，，，并将DC细胞与OT1小鼠（该CD8+T细胞能够特异性识别OVA抗原）的CD8+T细胞举行共孵育，，，，，发明会抑制T细胞的增殖，，，，，即铁殒命细胞的外源性抗原影响DC细胞MHC I关于CD8+T细胞的激活。。。。
Fig. 5 Ferroptotic cells impair dendritic cells ability to perform antigen cross-presentation.
06
首先，，，，，作者使用过表达OVA抗原的小鼠胚胎成纤维细胞作为疫苗，，，，，先举行免疫反应后再举行皮下成瘤，，，，，发明铁殒命与凋亡和坏死相比，，，，，险些完全没有起到预防肿瘤增殖及延伸荷瘤小鼠生涯期的作用。。。。他换了一种方法，，，，，使用了负载OVA抗原的cDC1细胞举行皮下注射，，，，，证实仍然无法对肿瘤生长起到有用影响。。。。最后，，，，，作者使用米托蒽醌诱导细胞凋亡，，，，，发明当加入铁殒命细胞与凋亡细胞举行配合免疫时，，，，，能够显著抑制由凋亡细胞疫苗带来的抗肿瘤效果，，，，，至此，，，，，本项研究所有竣事。。。。
Fig. 6 Ferroptosis is less potent in controlling the tumor growth compared to apoptosis and necroptosis and diminishes the immunogenicity of apoptosis.
最后
文章证实，，，，，铁殒命并不像我们设想的那样，，，，，是一种免疫原性细胞殒命，，，，，恰相反，，，，，肿瘤细胞泛起铁殒命征象之后，，，，，能够从DC细胞成熟、细胞因子及趋化因子渗透、抗原递呈功效等多方面抑制抗肿瘤免疫反应。。。。该项研究探索了铁殒命与肿瘤免疫之间的混沌区，，，，，尤其在体外研究DC抗原递呈及免疫杀伤的手艺手段，，，，，值得我们深入学习探讨。。。。
UG环球生物具有多年富厚的肿瘤偏向体内及体外的实操履历，，，，，并兼具精彩的基因操作与病毒构建等手艺。。。。同时依托公司的检测平台、病理平台、细胞平台、动物平台等专业实验平台，，，，，可为您提供从测序、分子构建、细胞功效学检测、动物实验及病理检测等一站式肿瘤研究效劳系统，，，，，您可体验文中涉及到的前沿研究手段与支持。。。；；；＝哟刈G环球公众号相识实验效劳详情，，，，，UG环球生物期待您的到来。。。。
扫一扫，，，，，反响目今页面
7*12在线客服，，，，，效劳咨询
倾耳聆听，，，，，一个事情日内实时处置惩罚
15800353038
UG环球生物
