2022年6月奥地利格拉茨医科大学Simon Sedej研究团队在Circulation循环杂志上揭晓问题为“Fine-Tuning Cardiac Insulin/Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Signaling to Promote Health and Longevity”的心血管文章。。。。。。该研究发明心脏IGF1R信号与心脏功效亲近相关并体现出与年岁相关的非线性关系，，该发明或为增进心脏康健与延伸寿命提供可施行的新治疗战略。。。。。。
胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF1）通路是细胞代谢和朽迈的要害调理因子。。。。。。既往的研究显示IGF1受体（IGF1R）或其下游效应物功效缺失能够延伸寿命，，但在哺乳动物中只有雌性体现出了这种能力，，并且这种能力关于除癌症外的正常个体的影响保存很大争议。。。。。。那么IGF1R信号通路是否是在特定心理条件下以被动的方法调理朽迈速率呢？？？？？？
有研究批注特异性IGF1R信号在调理心脏稳态中起到要害性作用。。。。。。抑制心肌细胞IGF1R信号已被证实会爆发倒运影响，，而其激活与增强心脏缩短力和心理肥厚有关。。。。。。然而最新的研究显示，，抑制IGF1R信号通路可以减轻年迈小鼠的不良心脏重构，，而晚年雌性小鼠使用IGF1R单克隆抗体治疗却可以改善心脏功效。。。。。。为相识释这一反差征象，，研究者假设IGF1R调理心脏的效果事实是利是弊取决于心脏的年岁，，并对IGF1是否保存这种双相和年岁依赖性的心脏作用举行验证。。。。。。
终末期自然衰竭的人类心脏显示出IGF1R极高的表达水平和信号活性
小鼠心肌细胞IGF1R过表达导致早期优越的心脏功效及心理性肥厚，，但会加速心脏朽迈及心力衰竭最终镌汰晚年寿命
增添心肌细胞IGF1R信号通过降低自噬和线粒体氧化能力加重晚年心功效障碍
MBNL1能够稳固成纤维细胞激活（纤维化）状态下的转录本
为了确定激活的IGF1R信号对心脏的恒久影响，，研究者在雄性小鼠心肌细胞中特异性过表达人IGF1R（Tg），，研究雄性是由于有争议的IGF1R信号作用主要与雄性有关。。。。。。研究者对Tg和WT小鼠的心脏结构和功效都举行了终身视察，，在3个生命阶段（即成年早期、中年、晚年）均举行了周全的心脏检查，，接纳了超声心动图、运动耐受性测试和心肺功效测试等要领。。。。。。Tg小鼠在3个生命阶段均体现出显着的心肌肥厚，，并且心肌细胞水平上Tg心脏也体现出肥大的迹象。。。。。。但岂论年岁巨细，，Tg和WT小鼠的心率功效却相似。。。。。。虽然Tg小鼠在幼龄时体现出较好的心脏缩短能力和运动能力，，但IGF1R过表达的有益作用会在中年时消逝，，并且晚年的Tg小鼠还会泛起显着的心肌病症状，，体现为左室纤维化增添，，射血镌汰，，左房重构严重等。。。。。。晚年Tg小鼠显着的缩短期和舒张期功效障碍批注心理性肥厚向病理性肥厚转变与朽迈有关，，类似于人类非扩张性心肌病。。。。。。以上效果批注，，只管心脏IGF1R过表达增进了成年早期心脏康健，，但它加剧了与年岁相关的心脏衰退，，心力衰竭的危害会随年岁的增添而增添。。。。。。为了确定IGF1Rtg小鼠与年岁相关的心脏衰退是否会降低寿命，，研究者对小鼠寿命举行视察发明扫除肿瘤等其他疾病影响，，Tg小鼠最大寿命显着镌汰，，其寿命的缩短是由心脏功效不全引起的。。。。。。
图1. 心脏IGF1R过表达改善成年早期心脏功效却导致晚期心力衰竭及寿命缩短
接下来研究者通过丈量体循环和心脏中IGF1的浓度来评估IGF1R通路下游效应物，，并探索IGF1R信号转导的年岁依赖性转变。。。。。。Tg小鼠心肌IGF1水平显着低于WT小鼠，，心肌细胞IGF1R高表达显著增添通路信号活性，，体现为年轻和年迈的Tg小鼠中AKT两个位点磷酸化增添。。。。。。由于IGF1R通过mTORC1刺激卵白质合成并抑制剖析代谢途径如自噬等，，通过检测mTORC1亚基和底物的磷酸化水平及自噬相关指标，，发明晚年Tg小鼠中mTORC1亚基和底物的磷酸化水平显著增添导致与年岁相关的自噬下降，，这其中包括自噬底物的积累及自噬通量的下降。。。。。。以上效果批注，，Tg小鼠心脏自噬通量的降低导致不良心脏表型的生长。。。。。。由于自噬与线粒体等细胞器功效异常亲近相关，，研究者推测年岁较大的Tg心脏可能由于线粒体功效受损而衰竭。。。。。。接下来评估了老化Tg和WT心脏的线粒体呼吸功效和ATP产量。。。。。。二者呼吸能力很强但Tg线粒体ATP产量显着低于野生型小鼠)，，这会导致线粒体氧化能力受损，，氧化应激可能增添。。。。。。晚年Tg心脏的靶向代谢组剖析展现了三羧酸循环中心体等水平均降低，，NADPH/NADP检测到其抗氧化潜力降低，，同时还保存乳酸积累。。。。。。批注Tg心脏线粒体杂乱降低了氧化磷酸化和应激抗性最终导致了早期心力衰竭的发病。。。。。。
图2. 自噬和线粒体氧化能力受损是IGF1Rtg小鼠心脏IGF1R信号传导的倒运影响
为了充分证实晚年Tg小鼠自噬失协调心功效受损之间的因果关系，，研究者给小鼠增补亚精胺，，之前已经证实亚精胺可以增强晚年小鼠的心脏自噬。。。。。。实验证实亚精胺能有用阻止IGF1诱导的心肌细胞系自噬抑制。。。。。。经由5个月的亚精胺喂养后对Tg小鼠心脏举行评估，，发明亚精胺喂养的Tg小鼠的心率、LV质量和重构指数与未处置惩罚Tg小鼠基内情同。。。。。。虽然亚精胺不可逆转已建设的心肌肥厚，，但它也能改善左室射血、重构及最大最小压等。。。。。。增补亚精胺至少在一定水平上改善了朽迈Tg小鼠的三羧酸循环和糖酵解中心体的水平。。。。。。以上这些效果提醒，，心脏自噬镌汰可能加入了晚年Tg小鼠心功效障碍加重的历程。。。。。。
图3. 自噬诱导剂亚精胺可改善晚年IGF1Rtg小鼠心脏表型
为了进一步相识心脏IGF1R信号在早期和晚期生命阶段的作用，，研究者对IGF1R信号降低的小鼠再次举行恒久研究。。。。。。由于IGF1R缺失可能会导致胚胎缺陷和存活率降低，，使用了一种dnPI3K小鼠模子。。。。。。与WT相比，，心肌细胞特异性dnPI3K小鼠心肌IGF1信号和浓度较低，，体现在AKT两个位点的磷酸化降低。。。。。。因此，，dnPI3K小鼠在成年早期和晚年左心室重量、后壁厚度和重构指数均低于WT小鼠。。。。。。然而心脏功效评估显示，，在基线和β-肾上腺素的刺激下，，年轻dnPI3K小鼠的EF仍然WT小鼠低，，这批注年轻dnPI3K小鼠可能抑制了心脏生长而不是削弱了重构。。。。。。相比之下，，老龄dnPI3K小鼠的射血显著高于WT，，因此EF年岁依赖性的下降水平更低。。。。。。年轻dnPI3K小鼠也体现出比WT比照组更低的运动能力。。。。。。事实上，，β-肾上腺素刺激显示晚年dnPI3K小鼠的心脏储备能力显著高于晚年WT小鼠。。。。。。因此，，只管早期心脏生长延迟，，部分抑制IGF1R信号在朽迈历程中有心脏 ；；；；さ淖饔。。。。。。因此，，老龄dnPI3K小鼠比WT小鼠更长寿。。。。。。虽然dnPI3K小鼠的寿命比Tg小鼠延伸，，但它们在年轻时却有更高的殒命危害。。。。。。这些数据配合证实了心脏IGF1R信号在早期生掷中的主要作用及其在朽迈中的有害作用。。。。。。
图4. dnPI3K小鼠心肌细胞IGF1R降低延缓心脏生长但可避免与年岁相关的心功效下降
最后研究者通过评估IGF1R及其下游效应物在年岁相当于晚年小鼠的晚年人类心脏中的表达和信号转导活性来验证该研究效果。。。。。。使用了珍贵的来自人类衰竭心脏的左心室举行活检，，并将其与左心室肥厚或正常情形下，，超声心动图显示心脏功效保存的比照供者的活检举行较量。。。。。。与比照组心脏相比，，肥厚心肌中IGF1R的表达没有增添，，并且肥厚心肌中AKT、ULK-1和S6K的磷酸化或表达水平也没有差别。。。。。。但与正常比照或非衰竭的人心肌肥厚相比，，衰竭组IGF1R的表达增添2倍。。。。。。与从Tg小鼠中获得的效果一致，，衰竭的心脏显示AKT和ULK-1磷酸化增添，，这反应了mTORC1活性的增添。。。。。。总之这些效果批注，，心力衰竭与人类中增添的IGF1R信号有关。。。。。。
图5. 在衰竭的人类心脏中增添的IGF1R信号
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