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【Circulation】瑞金医院闫小响/陈康/张瑞岩/王计秋教授团队发明卵白激酶DYRK1B调控心肌能量代谢加入心力衰竭新机制

时间：2022-03-14 热度：

配景先容
 

 

心力衰竭是种种心脏疾病的终末阶段，，，，，也是现在危害人类康健的重至公共卫生问题，，，，，只管规范化的药物治疗显著改善心衰的临床症状，，，，，但其主要心血管事务如心衰再住院、心血管殒命爆发率仍居高不下 。。。因此，，，，，深入探索心力衰竭爆发生长的病理心理历程和详细机制，，，，，有助于改善心衰患者的心功效和远期预后 。。。研究批注，，，，，能量代谢对正常心功效的维持至关主要，，，，，而心肌能量受损与心力衰竭的爆发生长亲近相关 。。。因此，，，，，深入挖掘心肌能量代谢的调理因子对心力衰竭的治疗有主要的临床价值 。。。

 

既往研究发明，，，，，卵白激酶系统在心肌能量代谢与心力衰竭的爆发生长中饰演着主要角色 。。。其中，，，，，DYRK1B属于双特异性酪氨酸卵白激酶家族成员，，，，，并普遍加入到肿瘤天生、细胞生长发育、能量代谢等历程 。。。DYRK1B第102位点激活突变与中心性肥胖、糖尿病、早发冠心病的爆发有关，，，，，然而其是否加入心衰及其分子机制尚不明确 。。。
 

2022年3月2日，，，，，上海交通大学医学院隶属瑞金医院心脏内科闫小响教授团队Circulation揭晓DYRK1B-STAT3 drives cardiac hypertrophy and heart failure by impairing mitochondrial bioenergetics的研究论文，，，，，展现DYRK1B是心肌能量代谢异常和心力衰竭的焦点驱动因子，，，，，探讨其潜在机制 。。。（DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055727）

 

首先，，，，，研究者剖析扩张性心肌病(DCM)和肥厚性心肌病(HCM)患者的RNA-seq的测序数据，，，，，发明只有DYRK1B，，，，，而非DYRK家族的其他成员，，，，，在HCM和DCM心脏组织中显著升高 。。。与此一致，，，，，DYRK1B卵白水平在压力超负荷(TAC)诱导心衰小鼠心脏组织中显著升高，，，，，提醒DYRK1B与心肌肥厚和心力衰竭的爆发亲近相关 。。。

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为进一步剖析DYRK1B加入心力衰竭的功效和机制，，，，，研究者构建了DYRK1B心脏特异性转基因和敲除小鼠，，，，，发明DYRK1B过表达直接导致自觉性心力衰竭的爆发；；；；；而DYRK1B敲除显著抑制TAC诱导的心肌肥厚和心力衰竭 。。。通过RNA-seq测序、代谢组学、Seahorse和电镜剖析，，，，，发明DYRK1B过表达导致线粒体电子转达链复合物表达、线粒体氧化磷酸化水平下降、线粒体能量天生障碍和心力衰竭的爆发 。。。

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然而，，，，，DYRK1B是通过何种机制加入心肌能量代谢与心力衰竭的爆发生长 ？？？？？？研究者使用RNA-seq测序、免疫共沉淀手艺和质谱剖析发明DYRK1B介导的心力衰竭与STAT3激活有关，，，，，DYRK1B通过其PEST结构域与STAT3的CCD结构域连系，，，，，导致STAT3第705位点的磷酸化和细胞核内群集，，，，，抑制线粒体能量天生的要害调理因子PGC-1α的表达，，，，，最终导致心肌细胞线粒体能量天生障碍和心力衰竭的爆发 。。。

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为推动临床转化，，，，，研究者划分使用DYRK1B抑制剂和STAT3抑制剂探讨其潜在临床转化价值，，，，，发明STAT3抑制剂(S31-201)能够显著减轻DYRK1B过表达引起的线粒体能量代谢受损和心功效不全，，，，，而使用DYRK1B抑制(AZ191)减轻TAC手术引起的STAT3激活、线粒体能量受损和心室肥厚爆发 。。。

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结论

 

综上所述，，，，，DYRK1B-STAT3信号轴通过抑制PGC-1α的表达致线粒体能量代谢受损加入心力衰竭的爆发生长 。。。该研究事情为心肌能量代谢调控心力衰竭的爆发生长提供了新的靶点和思绪，，，，，另一方面也富厚了DYRK1B在心血管疾病尤其是在心力衰竭爆发生长中的病理作用，，，，，为未来通过调控心肌细胞能量代谢预防和治疗心力衰竭提供实验依据和理论支持 。。。

 

上海交通大学医学院隶属瑞金医院心脏内科庄玲芳博士为论文的第一作者，，，，，上海交通大学医学院隶属瑞金医院心脏内科闫小响教授、陈康教授、张瑞岩教授和瑞金医院内渗透代谢科王计秋教授为论文的配合通讯作者 。。。该课题获得国家自然科学基金优青项目、重点国合、重大研究妄想和上海市优异学术带动人等项目的资助 。。。


● UG环球生物有幸为该研究提供ADV包装效劳 。。。

 

 
 

招聘

 

瑞金医院心脏内科是教育部确定的首批博士授予点，，，，，是国家重点学科、国家重点临床专科、211工程重点学科，，，，，上海市“高校立异团队建设”一期和二期单位 。。。现在是上海市心脏介入质量控制中心挂靠单位、卫生部心血管介入诊疗手艺培训基地(冠脉介入/心律失常)、卫生部心血管疾病临床路径专家单位、首批中国心房颤抖介入诊疗手艺培训树模基地、首批中国心衰中心建设单位、上海市室性心律失常诊治中心(主中心)、上海交通大学医学院冠心病诊治中心、卫生部临床药理基地，，，，，拥有上海交通大学心血管病研究所，，，，，是转化医学重大基础设施主要组成部分 。。。在复旦版专科排行榜，，，，，近5年本学科位列天下第6-9位，，，，，科研排名位列天下前5位 。。。

 

在院向导的恒久指导和支持下，，，，，张瑞岩/闫小响教授向导的急性心 ？？？？？？翁庾橛肽谏复徊⊙Э坪憔孟该芟嘀，，，依托急性心梗多中心临床行列和样本库，，，，，开展急性心梗早期诊断、多模态影像评估、精准分型、再灌注优化战略、发病机制和治疗靶点探索研究，，，，，取得系列立异性效果，，，，，先后在Circulation(2019, 2022)、Circulation Research(2014, 2017, 2020)、JCI(2016)等心血管著名刊物揭晓效果，，，，，展现急性心梗和心功效不全的发病机制和多个治疗靶点，，，，，并举行相关RCT临床试验，，，，，推动临床诊治的希望 。。。
 
上海交通大学医学院隶属瑞金医院心脏内科/上海交通大学医学院心血管病研究所张瑞岩/闫小响教授团队恒久致力于急性心梗的临床和基础转化研究，，，，，研究所恒久招聘青年PI和优异博士后及研究生 。。。有意者请将小我私家简历等质料发至：https://jinshuju.net/f/ZqXwZt
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