【Science】“酒鬼”的福音：酒精成瘾的基因靶点被发明
若是说有什么运动能让相互生疏的一群人一起欢呼，，，，能让差别国家、差别种族、差别性别的人配合激动，，，，FIFA天下杯一定是临危不惧的第一谜底！
四年一度的足球盛宴是全人类的大狂欢，，，，我们为心爱的球队振臂呐喊，，，，为足球痴狂。。。浚浚？？窕妒笨蹋，，，作为看球标配的啤酒怎可缺席！数据显示，，，，本届天下杯最先后，，，，多地啤酒的销量同比上升50%以上。。。
（UG环球生物 温馨提醒：角逐有输赢，，，，生命只一次，，，，适度饮酒，，，，拒绝酒后驾车）！
言归正传，，，，适量小酌是有利益的。。。啤酒可以增进血液循环，，，，使人心情愉悦、坚持活力，，，，是夏秋季暑降温解渴止汗的清凉饮料。。。可是，，，，过量酗酒则会爆发大宗不良效果，，，，如诱发II型糖尿病、高血压、血脂异常（如甘油三酯高等）、痛风等多种顽疾，，，，数据显示，，，，酗酒是5%疾病的罪魁罪魁[1]。。。酒瘾一旦养成，，，，则十分难以戒除，，，，现在酒精成瘾的危害甚至凌驾了海洛因和可卡因[2]。。。
已往的研究针对酒精夸奖、渴求、复发等行为的神经环路以及分子机制举行研究，，，，可是这些研究并未能有用控制酗酒行为，，，，批注已往针对酒精夸奖而构建的行为范式可能并不是研究酒精成瘾的完善计划。。。
就UG环球自身履历而言，，，，我们许多人都喝过酒，，，，可是爆发酒瘾的人很是少。。。然而，，，，在模式动物中，，，，险些所有动物都能学会自动获取成瘾药物，，，，包括酒精，，，，这是一个重大的矛盾，，，，这意味着这种成因模子在研究酒精成瘾中是不敷的[3]。。。因此，，，，找到从自动寻找成瘾药物（包括酒精）到成瘾的转换因素成为此类模子构建的要害。。。
怎样构建呢？？？？？
我们都有一种履历，，，，即成瘾的患者在获取成瘾因素（如酒精）的时间是不择手段的，，，，是会忽略所有优美的其他事物的癫狂状态，，，，科学家正是使用这个征象构建新的模子。。。
2018年6月22日，，，，Science杂志刊登了瑞典Link?ping大学M. Heilig研究组的最新事情[4]，，，，他们建设了一种新的行为学范式，，，，让大鼠在酒精与甜水之间做出选择，，，，筛选出了一些“酒鬼”鼠模子，，，，并发明“酒鬼”鼠中央杏仁核（CeA）中γ-氨基丁酸转运体-3（GAT-3）表达量显著降低，，，，敲除正常大鼠CeA中GAT-3会诱发其酒瘾。。。
M. Heilig教授
效果
1.“酒鬼“鼠模子的建设对甜味的偏好是人类与其它动物高度守旧的天性[5]，，，，作者使用这个天性，，，，就大鼠对酒精或甜味的选择性睁开研究。。。
首先作者使用酒精自给药（self-administer）行为学范式训练大鼠10个月后举行糖水/酒精偏好实验。。。效果发明，，，，只管这些大鼠从未接触过糖精，，，，但大都大鼠依然会偏好0.04%糖精，，，，而不是20%酒精，，，，将糖精浓度增至0.2%会加大此偏好性（图1A-C）。。。有趣的是，，，，仍有少量大鼠选择酒精而不是甜水，，，，作者共用620只大鼠举行此行为学实验，，，，其中95只选择酒精，，，，占比15.3%（图1D），，，，作者称之为“酒鬼”鼠(Alcohol-preferring, AP)，，，，偏好甜水的大鼠称为糖精偏好鼠（Saccharin-preferring, SP）。。。
酗酒成瘾的人有三个特点：1.喜欢琼浆逾越其他美食即饮料；；2.饮酒动力极强，，，，为饮一瓶不吝翻山越岭；；3.不计效果，，，，明知有害也要痛饮，，，，不醉不断。。。第一点，，，，作者已履历证，，，，后两点，，，，他们发明AP鼠对酒精展现出极强动力，，，，而SP鼠不会；；若是在酒精中掺入苦味剂奎宁或者在饮酒时电击大鼠，，，，SP鼠会少饮许多，，，，而AP依然舒怀痛饮（图1E-G）。。。批注AP鼠具有酗酒成瘾人类的所有特点。。。
图1 “酒鬼”鼠偏好饮酒逾越甜水
2.“酒鬼”鼠CeA脑区中GAT-3表达下调在筛选出AP鼠之后，，，，作者使用Nanostring nCounter阵列要领，，，，剖析较量AP鼠与SP鼠大脑伏隔核、纹状体、前额叶皮层、海马和杏仁核中310个成瘾相关基因的表达，，，，发明杏仁核中两种鼠基因表达差别最大，，，，其中多种γ-氨基丁酸（GABA）重吸收相关基因表达下调（图2A-B）。。。通过qPCR进一步检测，，，，他们发明CeA中GAT-3、GAT-1、BGT-1等多种GABA转运体基因以及其他GABA重吸收相关基因的转录水平均显著下降（图2C-D）。。。
图2“酒鬼”鼠CeA脑区中多种GABA转运体表达下调
3.“酒鬼”鼠CeA脑区神经元运动被抑制 上文指出，，，，AP鼠GAT-3等多种GABA转运体表达下调，，，，而GABA转运体认真将抑制性神经递质GABA重吸收，，，，那么AP鼠CeA中GABA作用时间会被延伸，，，，作者就此推论睁开研究。。。
他们使用膜片钳电心理手艺纪录CeA神经元，，，，发明在AP鼠中，，，，相同电刺激会诱发更大的电位，，，，批注突触转达水平的提升，，，，而Paired-pulse ratio（PPR）稳固，，，，批注突触前释放能力稳固。。。别的，，，，加入GABAA受体抑制剂bicuculine会显著增添AP鼠刺激后电位的幅度，，，，批注AP鼠CeA中GABA信号作用较强（图3A-C）。。。
为验证此征象由GAT-3表达下调引起，，，，作者在正常大鼠CeA中注射AAV-Slc6a11-shRNA来基因敲低GAT-3，，，，效果发明操作后，，，，CeA神经元电心理性子与AP鼠完全相同（图3D-F）。。。
图3 “酒鬼”鼠CeA脑区神经元被强直性抑制
4.敲低SP鼠CeA中GAT-3基因诱发酒精偏好行为进一步，，，，作者在SP鼠的CeA中注射AAV-Slc6a11-shRNA来敲低GAT-3，，，，发明CeA中GAT-3转录水平和表达水平均显著下降（图4A-C），，，，同时会显著增添SP鼠对酒精的偏好性（图4D-E）。。。
图4敲低SP鼠CeA中GAT-3诱发酒精偏好行为
5.酒精成瘾患者CeA中GAT-3转录水平显著下降最后，，，，借助人类脑库，，，，作者在人类酒精成瘾患者死后的大脑组织样本中举行RNA测序，，，，发明只有CeA中GAT-3基因转录水平显著下降，，，，而其它脑区中无差别（图5），，，，进一步印证了GAT-3基因与酒精成瘾的关系。。。
图5人类酒精成瘾患者CeA中GAT-3转录水平显著下降
总结
酗酒问题已经成为一个严重的社会问题，，，，酒瘾会诱发多种疾。。。，，，其危害甚至高于多种毒品。。。已往的研究通过自给药行为学范式研究酒精成瘾行为，，，，但保存大宗缺乏。。。本篇文章开发了新的行为学范式，，，，筛选出了酒精成瘾大鼠，，，，它们对酒精的偏好性极强。。。别的，，，，他们还找到了诱发此征象的分子机制——CeA中 GAT-3表达量下降，，，，基因敲低正常大鼠中GAT-3基因可诱发类似酒瘾鼠的行为。。。
这项发明提醒GAT-3可能是临床治疗酒精成瘾的一个主要靶点，，，，借助基于AAV病毒载体的基因治疗手段，，，，或许我们可以快速治愈酒精成瘾，，，，提升人类康健水平！
UG环球生物 一直关注神经、代谢、肿瘤领域的重大研究希望，，，，为种种心理、病理研究提供最新工具和研究计划，，，，助力临床转化和基因治疗！
参考文献
1.Whiteford, H.A., et al., Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2013. 382(9904): p. 1575-86.
2. Nutt, D.J., et al., Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. Lancet, 2010. 376(9752): p. 1558-65.
3.Ahmed, S.H., Validation crisis in animal models of drug addiction: beyond non-disordered drug use toward drug addiction. Neurosci Biobehav Rev, 2010. 35(2): p. 172-84.
4.Augier, E., et al., A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward. Science, 2018. 360(6395): p. 1321-1326.
5.Berridge, K.C. and M.L. Kringelbach, Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals. Psychopharmacology (Berl), 2008. 199(3): p. 457-80.。。。
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