【Nature】生涯规则：多巴胺助你趋利避害！Kay M. Tye组最新事情
古语道：一朝被蛇咬， ，，十年怕井绳。。。每个正常生物都有趋利避害的本能， ，，会自然地选择适合自己的情形。。。农民被蛇咬之后会怕麻绳， ，，大象会随着季节迁徙， ，，迎面飞来一物体， ，，不管是砖头照旧一张纸， ，，人们会躲开并闭眼。。。本文中， ，，我们单说“避害”这一主题。。。
在大脑中， ，，神经系统无时无刻不在吸收来自外界的信号， ，，有些与“避害”相关， ，，有些则是其他信号。。。那么， ，，大脑怎样整合处置惩罚这些信号以提高信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）呢？ ？？？？？
已往的研究批注， ，，中脑释放的多巴胺会作用于内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）,来处置惩罚、整合大脑吸收的信息， ，，进而提高信噪比[1, 2]。。。然而， ，，关于mPFC中受多巴胺系统调控的细腻环路， ，，我们知之甚少。。。
mPFC的位置
2018年11月7日， ，，《Nature》杂志在线刊登了麻省理工大学大学Kay M. Tye研究组的最新主要事情[3]， ，，他们发明投射到背侧导水管周围灰质（dorsal periaqueductal gray, dPAG）的mPFC神经元加入并调控厌恶性刺激的逃避行为， ，，多巴胺作用于这一亚群以提高响应信息的信噪比。。。本篇文章首次展现多巴胺系统调控“避害”相关的细腻神经环路， ，，极大提高了人们对该领域的认知。。。
Kay M. Tye教授
效果
首先， ，，作者使用快速扫描循环伏安法侦测大鼠mPFC的多巴胺释放水平。。。他们将电极植入深层（layer 5-6）mPFC， ，，此亚区富含多巴胺能神经末梢， ，，而鲜有去甲肾上腺素能神经末梢（图1a,b）。。。然后， ，，作者在TH-Cre大鼠的腹侧被盖区（VTA）注射AAV-DIO-NpHR， ，，埋植光纤， ，，并选择夹尾作为危险性刺激， ，，发明光抑制VTA多巴胺能神经元会降低mPFC中多巴胺的释放水平（图1c-e）。。。
接下来， ，，为研究VTA多巴胺能神经元-mPFC环路在趋利避害方面的功效， ，，作者在TH-Cre大鼠VTA中注射AAV-DIO-ChR2， ，，在mPFC埋植光纤， ，，并测试大鼠同时面临夸奖性刺激（糖水）、厌恶性刺激（电击）所吐露的行为（图1f-h）。。。他们发明， ，，光激活VTA多巴胺能神经元-mPFC环路会诱发小鼠趋于颤抖， ，，少于糖水饮水区的停留（图1i-k）， ，，批注此环路主要调控“避害”， ，，而非“趋利”。。。
图1 夹尾刺激诱发mPFC脑区中多巴胺释放
2.mPFC通过投射到dPAG调控“避害”行为
在研究mPFC中多巴胺系统作用之后， ，，作者就其下游睁开研究。。。神经示踪研究批注， ，，mPFC在脑中有许多下游脑区， ，，其中dPAG和伏隔核“NAc”与应激反应或选择性行为相关[4, 5]。。。于是作者在dPAG或NAc中注射逆行表达的CAV2-Cre， ，，在大鼠mPFC中注射AAV-DIO-ChR2， ，，发明光激活mPFC-dPAG环路会诱发大鼠厌恶逃避行为而不影响其运动能力（图2a-d）， ，，光激活mPFC-NAc环路则无此征象。。。别的， ，，有趣的是， ，，光激活mPFC-dPAG环路还会增添大鼠掩埋玄色大理石的数目以及挖掘时间（图2e-h）。。。上述效果批注， ，，光激活mPFC-dPAG环路诱发逃避行为以及自我；；；；；ば形。。。
图2 mPFC通过投射到dPAG调控“避害”行为
3.投射到dPAG的mPFC神经元亚群倾向激活于厌恶性刺激
为进一步研究投射到差别下游mPFC神经元亚群的功效， ，，作者使用内窥镜钙成像要领侦测mPFC的激活水平。。。他们在dPAG或NAc注射CAV2-Cre， ，，在mPFC注射AAV-DIO-GCaMP6m， ，，并在mPFC埋植内窥镜。。。发明投射到dPAG的mPFC神经元亚群被厌恶性刺激激活， ，，而被兴奋性刺激抑制；；；；；投射到NAc的mPFC神经元亚群对两种刺激均无显着反应。。。作者还使用约束非负矩阵剖析法以准确到单细胞水平， ，，获得两种mPFC亚群被差别刺激激活的比率（图3a-f）。。。
接着， ，，为研究多巴胺对两种亚群的作用， ，，作者使用全细胞纪录膜片钳电心理要领。。。他们在TH-Cre大鼠的VTA中注射AAV-DIO-ChR2， ，，在dPAG或NAc中注射逆行标记物CTB。。。发明光激活VTA多巴胺能神经元-mPFC投射抑制投射到NAc的mPFC神经元亚群， ，，而并无作用于投射到dPAG的mPFC神经元亚群。。。
对此效果， ，，作者推测多巴胺对“避害”行为的调控很可能作用于信噪例如面的处置惩罚， ，，此种处置惩罚方法需要信息的完整性， ，，并不体现在离体的脑片电心理实验中。。。
图3 投射到dPAG的mPFC神经元亚群倾向激活于厌恶性刺激
4.多巴胺提高mPFC-dPAG神经元亚群对“避害”反应的信噪比
为验证上文中提到的假设， ，，作者激活VTA多巴胺神经元在mPFC的末梢， ，，并同时纪录投射到dPAG的mPFC神经元亚群。。。他们在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson， ，，在dPAG中注射CAV2-Cre， ，，在mPFC中注射AAV-DIO-GCaMP6m。。。他们发明， ，，与上文假设一致， ，，光激活VTA多巴胺神经元降低投射到dPAG的mPFC神经元亚群的钙信号频率， ，，增添钙信号幅度（图4a-d）。。。
最后， ，，为研究多巴胺对厌恶性信号的调控， ，，作者在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson， ，，在dPAG中注射CAV2-Cre， ，，在mPFC中注射AAV-DIO-ChR2并埋植光电极（图4e）。。。他们纪录了mPFC脑区204个神经元， ，，其中32个投射到dPAG， ，，为目的神经元， ，，它们可被厌恶性刺激显著激活（图4f-i）。。。光激活VTA多巴胺神经元会显著增添mPFC-dPAG神经元亚群对厌恶性刺激反应的信噪比， ，，而并影响其对夸奖性刺激的反应（图4j-k）。。。
图4 多巴胺提高mPFC-dPAG神经元亚群对“避害”反应的信噪比
趋利避害是大万万物的生涯规则， ，，每个正常生物都有趋利避害的本能。。。多巴胺可作用于mPFC以调控“避害”行为， ，，但对其细腻环路， ，，我们尚未可知。。。本篇文章连系光遗传、钙成像、电心理、行为学等要领， ，，首次展现投射到dPAG的mPFC神经元亚群功效。。。他们发明这一亚群更容易被厌恶性刺激激活， ，，多巴胺主要作用于此亚群以提高厌恶性刺激的信噪比， ，，从而资助生物体完善“避害”行为相关功效。。。这项研究极大提高了我们在前额叶皮层细腻环路领域的认知， ，，展现了多巴胺作用的神经亚群， ，，让我们更好的规避危险！
参考文献
1.Arnsten, A.F.T., Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Reviews Neuroscience, 2009. 10(6): p. 410-422.
2.Miller, E.K. and J.D. Cohen, An integrative theory of prefrontal cortex function. Annual Review of Neuroscience, 2001. 24: p. 167-202.
3.Vander Weele, C.M., et al., Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature, 2018. 563(7731): p. 397-401.
4.Franklin, T.B., et al., Prefrontal cortical control of a brainstem social behavior circuit. Nature Neuroscience, 2017. 20(2): p. 260-270.
5.Otis, J.M., et al., Prefrontal cortex output circuits guide reward seeking through divergent cue encoding. Nature, 2017. 543(7643): p. 103- .
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