【Science】重磅！Kay Tye研究组首次展现强迫性酗酒的爆发气制
2017年，， ，全美药物使用和康健视察显示，， ，凌驾80%的成年人接触过酒精，， ，但其中只有不到30%人会爆发酒精使用障碍（AUD）[1]。。。AUD的主要特征之一即是强迫性酗酒行为，， ，即面临厌恶性刺激依然执着于饮酒的强迫行为[2, 3]。。。笔者推测，， ，“斗酒诗百篇”的诗仙李白很可能为重度强迫性酗酒患者。。。
图片泉源：Inquirer.com
从古至今，， ，饮酒者数不胜数。。。那么，， ，同样是接触酒精，， ，缘何差别个体的体现差别云云之大呢 ？？？ 对此，， ，科学界至今仍未知晓其中的神秘。。。大宗研究以啮齿类动物作为模子探讨饮酒行为的神经机制，， ，在一定水平上取得了突破[4-6]。。。可是，， ，这些事情仅仅针对动物恒久饮酒后的一个时间节点，， ，而忽略了动物的个体差别以及强迫性酗酒的爆发历程中动物神经网络的转变历程。。。
2019年11月22日，， ，《Science》杂志在线刊登了麻省理工大学Kay M. Tye研究组的最新主要事情[7]，， ，他们巧妙地设计了新型实验范式，， ，发明皮层-脑干环路编码厌恶性信息并与强迫性酗酒的爆发亲近相关。。。这项研究首次展现调控强迫性酗酒爆发的脑区及其环路机制，， ，极大提高了人们在酒精成瘾、强迫行为领域的认知。。。
Kay M. Tye, PhD首先，， ，为探讨小鼠个体之间酒精易感性的异同，， ，作者建设痛饮诱导强迫性酗酒范式（BICT）。。。第1-3天，， ，条件性刺激（CS ）后给予小鼠酒精（15%），， ，第4-5天，， ，CS 后给予小鼠掺杂苦味剂奎宁（一种厌恶性刺激）的酒精，， ，此阶段为痛饮前阶段 ；；；；；；第6-19天，， ，小鼠天天在0、2或4小时内无限制引用水或酒精，， ，此阶段为痛饮中阶段 ；；；；；；第20-26天，， ，小鼠回到痛饮前阶段的条件性场景，， ，前3天CS 后给予小鼠酒精，， ，后4天CS 后给予小鼠掺杂奎宁的酒精，， ，此阶段为痛饮后阶段（图1A）。。。
BICT可提供两项与AUD诊断标准相关的行为学指标：饮酒量和保存厌恶性刺激的饮酒量。。。作者发明，， ，差别小鼠个体之间的酒精易感性差别甚大，， ，他们将其分为三类：低饮酒鼠、高饮酒鼠与强迫性酗酒鼠。。。其中，， ，低饮酒鼠在任何条件下均很少饮酒 ；；；；；；高饮酒鼠饮酒量很高，， ，但对厌恶性刺激十分敏感 ；；；；；；强迫性酗酒鼠饮酒量很高且对厌恶性刺激的抗性极强（图1B-D）。。。他们还发明，， ，在BICT训练之前，， ，三种小鼠的饮酒量几无差别，， ，只是强迫性酗酒鼠对厌恶性刺激的抗性显著高于其它小鼠（图1E, G） ；；；；；；而在BICT训练以后，， ，低饮酒鼠的饮酒量更低，， ，强迫性酗酒鼠的对厌恶性刺激的抗性更高（图1F, H）。。。
图1 新型实验范式BICT检测小鼠的酒精易感性 2.初饮时mPFC-dPAG神经元活性可预知小鼠的酒精易感性已往研究批注，， ，投射到背侧导水管周围灰质（dPAG）的mPFC（mPFC-dPAG）神经元编码厌恶情绪，， ，且PAG加入机体对厌恶性刺激的反应以及酒精戒断诱导的厌恶性状态[8, 9]。。。于是作者推测，， ，mPFC-dPAG神经元活性与小鼠的酒精易感性亲近相关。。。
为验证此推测，， ，作者引入钙成像要领[10]。。。他们在小鼠的dPAG注射CAV2-Cre，， ，在mPFC注射AAV-DIO-GCaMP6m，， ，通过梯度折射率透镜与显微内窥镜检测mPFC-dPAG神经元的钙信号转变（图2A-C）。。。他们接纳分层聚类要领将352个mPFC-dPAG神经元举行聚类，， ，并将其分为8个集群（图2D-E）。。。他们发明，， ，首次接触酒精时，， ，强迫性酗酒鼠中更高比率的mPFC-dPAG神经元被抑制 ；；；；；；而饮酒时，， ，低饮酒鼠的mPFC-dPAG神经元体现出更高的激活水平（图2F-H）。。。他们还发明，， ，首次接触酒精时，， ，小鼠被激活或抑制的mPFC-dPAG神经元的占比与小鼠的饮酒量之间在痛饮后阶段呈负相关，， ，而在其它两个阶段无相关性（图2I-K）。。。
以上效果提醒，， ，mPFC-dPAG环路在适度饮酒到强迫性酗酒的转化历程中饰演主要角色，， ，且首次接触酒精时mPFC-dPAG神经元活性越高，， ，小鼠越难以爆发强迫性酗酒症状。。。
图2 初饮时mPFC-dPAG神经元活性可预知小鼠的酒精易感性 3.抑制mPFC-dPAG环路诱发强迫性酗酒行为接下来，， ，为进一步探讨mPFC-dPAG环路的功效，， ，作者使用光遗传操控神经元手段。。。他们在小鼠的mPFC注射AAV-CaMKIIα-NpHR，， ，在dPAG植入光纤，， ，以实时位置偏好范式检测小鼠的偏好性行为（图3A-B）。。。他们发明，， ，给予黄光抑制mPFC-dPAG环路，， ，小鼠显著倾向于黄光一侧，， ，而小鼠运动能力无显着转变（图3B-C）。。。他们还发明，， ，光抑制mPFC-dPAG环路后，， ，小鼠对掺奎宁酒精的摄入量显著增添，， ，而摄水量稳固（图3D-G）。。。别的，， ，若在酒精出水管前给予足底电击刺激，， ，抑制mPFC-dPAG环路后小鼠摄酒量显著增添 ；；；；；；而在无足底电击条件下，， ，抑制mPFC-dPAG环路后小鼠摄酒量稳固（图3H-K）。。。
以上效果批注，， ，mPFC-dPAG环路转达厌恶性信号。。。因此，， ，抑制此环路后，， ，小鼠对厌恶性刺激的抗性显著增添，， ，从而爆发强迫性酗酒征象。。。
最后，， ，为探讨mPFC-dPAG神经元所编码的功效，， ，作者再次使用光遗传学要领。。。他们在小鼠dPAG注射CAV2-Cre，， ，在mPFC注射AAV-DIO-ChR2并植入光纤（图4A）。。。他们发明，， ，光激活mPFC-dPAG神经元诱发小鼠逃避行为而不影响其运动能力（图4B-C）。。。他们还发明，， ，光激活mPFC-dPAG神经元显著镌汰小鼠摄酒量而不影响其摄水量，， ，此效应具有长期性（图4E-I），， ，批注mPFC-dPAG神经元编码厌恶性信号，， ，引起小鼠爆发逃避行为，， ，进而抑制强迫性酗酒的爆发。。。
图4 激活mPFC-dPAG神经元抑制强迫性酗酒的爆发
视察显示，， ，大都人接触过酒精，， ，但其中只有小部分人会爆发强迫性酗酒征象。。。关于强迫性酗酒爆发的诱因，， ，我们知之甚少。。。本篇文章连系实验范式设计、钙成像、光遗传学等要领，， ，发明mPFC-dPAG环路与酒精强迫性亲近相关。。。在小鼠首次饮酒时，， ，其mPFC-dPAG神经元的活性可表征小鼠对酒精的易感性。。。别的，， ，抑制mPFC-dPAG环路诱发小鼠爆发强迫性酗酒行为，， ，而激活mPFC-dPAG神经元显著镌汰小鼠饮酒行为。。。这项研究阐释了调控强迫性酗酒爆发的脑区及其神经环路机制，， ，为酒精易感性的个体差别提供了一种可能的科学诠释，， ，也为临床治疗强迫性酗酒相关疾病提供理论基础。。。
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参考文献
1.Grant, B.F., et al., Epidemiology of DSM-5 Alcohol Use Disorder: Results From the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III. JAMA Psychiatry, 2015. 72(8): p. 757-66.
2.Hopf, F.W. and H.M. Lesscher, Rodent models for compulsive alcohol intake. Alcohol, 2014. 48(3): p. 253-64.
3.Vanderschuren, L.J. and B.J. Everitt, Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science, 2004. 305(5686): p. 1017-9.
4.Seif, T., et al., Cortical activation of accumbens hyperpolarization-active NMDARs mediates aversion-resistant alcohol intake. Nat Neurosci, 2013. 16(8): p. 1094-100.
5.Giuliano, C., et al., Evidence for a Long-Lasting Compulsive Alcohol Seeking Phenotype in Rats. Neuropsychopharmacology, 2018. 43(4): p. 728-738.
6.Goltseker, K., F.W. Hopf, and S. Barak, Advances in behavioral animal models of alcohol use disorder. Alcohol, 2019. 74: p. 73-82.
7.Siciliano, C.A., et al., A cortical-brainstem circuit predicts and governs compulsive alcohol drinking. Science, 2019. 366(6468): p. 1008-1012.
8.Vander Weele, C.M., et al., Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature, 2018. 563(7731): p. 397-401.
9.Avegno, E.M., et al., Central Amygdala Circuits Mediate Hyperalgesia in Alcohol-Dependent Rats. J Neurosci, 2018. 38(36): p. 7761-7773.
10.Siciliano, C.A. and K.M. Tye, Leveraging calcium imaging to illuminate circuit dysfunction in addiction. Alcohol, 2019. 74: p. 47-63.
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