Cell 新发明：解“秘”--肠道蠕动杂乱的“元凶”
肠道作为人体最大的消化器官和免疫器官 ，，，，，一直在我们体内肩负着主要的使命 ，，，，，它不但被称为是身体“最劳累”的器官 ，，，，，天天一直的为我们提供富足的营养 ，，，，，还被称为是人体的“第二大脑” ，，，，，对大脑和全身器官认真。。。1958年 ，，，，，天下肠道康健组织（WGO）提出 ，，，，，将5月29日这一天定为“天下肠道康健日” ，，，，，并于2010年引入中国 ，，，，，旨在提升公众的肠道康健意识。。。
肠易激综合征（IBS）是一种缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功效杂乱性疾病 ，，，，，以一连或间隙性爆发的腹痛、腹胀、便秘等为临床体现。。。据《生命时报》视察发明 ，，，，，每年有凌驾10亿人次泛起腹泻或便秘症状 ，，，，，而全球每年23万人因腹泻殒命。。。现在 ，，，，，慢性肠道蠕动障碍是一种常见的全球康健问题 ，，，，，然而人们对这些疾病的病因知之甚少。。。
2018年10月4日《Cell》杂志在线揭晓了华盛顿大学医学院Thaddeus S. Stappenbeck博士和Michael S. Diamond博士研究组的最新主要事情[1] ，，，，，他们发明一些嗜神经黄病毒能损伤肠内神经元 ，，，，，导致胃肠道蠕动杂乱 ，，，，，并且无关的免疫刺激可导致这种征象加剧。。。这项研究可能诠释了患有胃肠功效障碍综合征的人们泛起间歇性腹泻、便秘、腹部疼痛的情形 ，，，，，并为诊断和治疗这种病症提供了一种新的思绪和要领。。。
1.WNV和ZIKV诱发老鼠的节段性肠扩张
首先研究职员用WNV（West Nile virus西尼罗病毒 ，，，，，能够引起人类致命性神经系统疾。。。┭疽吧停╓T）C57BL/6小鼠 ，，，，，效果发明受WNV熏染的小鼠在第8天体现出显着的节段性肠扩张征象 ，，，，，在第10天显示出更强的外显率（图1A ，，，，，1B） ，，，，，同时 ，，，，，熏染ZIKV小鼠（Zika virus 寨卡病毒 ，，，，，与WNV有亲缘关系 ，，，，，用抗Ⅰ型滋扰素抗体 ，，，，，anti-Ifnar1 monoclonal antibody处置惩罚 ，，，，，以增进ZIKV的熏染）中显示出类似的表型（图1A ，，，，，1C）。。。
图1 黄病毒诱导胃肠道病理学
2.黄病毒熏染胃肠道并扰乱肠道转运
接下来 ，，，，，作者检测了黄病毒RNA水平 ，，，，，效果显示 ，，，，，在熏染后4天（4dpi） ，，，，，险些所有小鼠的整个胃肠道区域均检测到病毒RNA ，，，，，6-8dpi时病毒RNA水平抵达峰值 ，，，，，并在中端和最后小肠中检测到病毒最高滴度。。。（图2A-E）。。。
研究还发明在6dpi和10dpi时熏染WNV小鼠的胃肠道蠕动显著性降低（图2F）；；；；；；在熏染ZIKV（图2G）和POWV（Powassan virus 波瓦桑病毒 ，，，，，与WNV有亲缘关系 ，，，，，图2H）小鼠中也发明类似的效果 ，，，，，但征象不如熏染WNV小鼠的显着。。。进一步 ，，，，，作者用CHIKV（Chikungunya virus, 基孔肯雅病毒 ，，，，，很少能扩散到中枢神经系统）做比照 ，，，，，发明在胃肠道组织中CHIKV水平很低。。。受CHIKV熏染的小鼠未体现出节段性肠扩张征象（图1A ，，，，，1D）。。。这批注 ，，，，，系统性RNA病毒熏染不会导致胃肠道蠕动障碍。。。
图2 黄病毒熏染并影响胃肠道蠕动
3.WNV熏染可以改变固有肌层的神经结构导致中性粒细胞浸润
他们进一步研究发明 ，，，，，WNV优先熏染肠肌间和粘膜下神经丛的神经节细胞（图3A ，，，，，3B）。。。只管肌肉组织有显着的表型（高水平的病毒RNA ，，，，，胃肠道转运转变） ，，，，，但在WNV熏染后第6天和第10天并未导致上皮细胞殒命量的增添（图3D）。。。
图3 受WNV熏染小肠最后
随后 ，，，，，作者对中性粒细胞浸润征象睁开研究 ，，，，，效果显示 ，，，，，小肠的肌层和肠肌层神经节泛起CD3 T细胞浸润（图4A） ，，，，，在6dpi时 ，，，，，整个胃肠道中肌层CD3 T细胞（图4C）、神经节相关CD3 T细胞数目（图4F）显著增添 ，，，，，10dpi和28dpi ，，，，，最先镌汰（图4B ，，，，，D-E ，，，，，G-H） ，，，，，这一效果与上述WNV RNA水平降低一致（图2）。。。研究还发明受WNV熏染的胃肠道诱导免疫细胞浸润 ，，，，，其中包括抗原特异性CD8 T细胞的流入（图4I-N）。。。
综上 ，，，，，WNV可诱导中性粒增值并向肠肌间神经丛趋化 ，，，，，导致中性粒细胞浸润。。。
图4 免疫细胞浸润受WNV熏染的小肠最后肠肌神经丛
4.WNV诱导肠神经节细胞殒命
为了验证WNV会诱导肠神经系统（ENS）神经节细胞殒命 ，，，，，作者用TUNEL要领对6dpi和10dpi时小肠最后举行标记（图5A） ，，，，，在肌层发明了TUNEL 细胞和肠神经节相关TUNEL 细胞（图5A-C） ，，，，，以及WNV抗原与裂解的caspase3共定位于肠神经节（图5D）。。。这些数据显示受WNV熏染的胃肠道可以导致ENS结构的改变 ，，，，，这包括肠肌神经元的殒命。。。
图5 WNV熏染诱导胃肠道细胞的殒命
5.CD8 T细胞有助于改善WNV诱导的肠道蠕动障碍早期阶段
接下来 ，，，，，他们用WNV熏染Rag-/-（缺乏B细胞和T细胞） ，，，，，Tcrβtm-/-（缺乏αβ和γδ T细胞） ，，，，，CD8a-/-（只有CD8 T细胞）小鼠 ，，，，，使其具有FITC标记的葡聚糖转运模式（图6A） ，，，，，随后 ，，，，，作者用过继性免疫治疗要领（图6B）剖析葡聚糖转运情形 ，，，，，发明CD8 T细胞在受WNV熏染动物的体内导致肠道蠕动障碍（图6C）。。。
进一步的研究批注 ，，，，，在6dpi时 ，，，，，CD8a-/-鼠小肠最后的肠肌层神经节未泛起中性粒细胞趋化（图6D） ，，，，，也只有少量固有肌层、神经节相关TUNEL 细胞被检测出来（图6E）。。。量化效果显示 ，，，，，与假手术组较量 ，，，，，没有显著性差别（图6F-G） ，，，，，这批注CD8 T细胞有助于肠道蠕动障碍小鼠（受WNV熏染）的早期阶段。。。
图6 CD8 T细胞有助于改善WNV诱导的肠道蠕动障碍早期阶段
6.不相关的免疫刺激导致WNV诱导的肠道蠕动杂乱恶化
最后 ，，，，，作者对胃肠道转运情形举行纵向研究 ，，，，，发明WNV（或KUNV）诱导的胃肠道运动缺陷一直维持到熏染后的第周围和第七周（图7A ，，，，，7B）。。。由于患有肠道蠕动障碍患者的一个特点--间歇性泛起腹泻、便秘、腹部疼痛的问题[2] ，，，，，因此 ，，，，，他们让小鼠在恢复期接触一种脑炎病毒（VEEV ，，，，，TC-83 strain ，，，，，WNV熏染第周围注射 ，，，，，图7D）或者一种免疫刺激剂（polyI：C ，，，，，WNV熏染第八周注射 ，，，，，图7E） ，，，，，发明上述的肠道问题又泛起了。。。
为了确定二次炎症刺激是否诱导了自体中性粒细胞浸润 ，，，，，作者用流式检测小肠中部和最后组织的T细胞和骨髓细胞群（VEEV TC-83熏染后第11天 ，，，，，图7F-K） ，，，，，效果发明 ，，，，，肠道运动功效障碍加剧并不是由新的中性粒细胞浸润引起的 ，，，，，而是由于在VEEV TC-83所导致的。。。
图7 不相关的免疫刺激导致WNV诱导的肠道蠕动障碍加重
肠道作为人们最为关注的器官之一 ，，，，，与UG环球康健息息相关 ，，，，，但人们对肠道疾病的病因机制却知之甚少 ，，，，，本篇文章发明一些嗜神经黄病毒可以杀死肠内神经元 ，，，，，导致肠道扩张 ，，，，，以及肠道转运减慢 ，，，，，而无关的免疫反应会导致胃肠道功效恶化 ，，，，，这些效果为诊断和治疗肠道疾病提供了新的思绪。。。
参考文献
[1] James P. White, Shanshan Xiong, Nicole P. Malvin et al. Intestinal Dysmotility Syndromes following Systemic Infection by Flaviviruses. Cell, Published Online: 4 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.08.069.
[2] Cashman M.D, Martin D.K, Dhillon S et al. Irritable Bowel Syndrome: A Clinical Review. Curr Rheumatol Rev.2016, 12(1):13-26.
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