【Nature Medicine】曲线救国，，，抑制小胶质细胞缓解帕金森
在UG环球中枢神经系统当中，，，除了神经元之外，，，尚有大宗胶质细胞，，，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞 。。。。。胶质细胞具有支持指导神经元迁徙，，，修复再生神经系统，，，加入免疫应答，，，形成髓鞘和血脑屏障，，，增进物质代谢，，，以及维持神经细胞外钾离子浓度平衡等作用 。。。。。
然而，，，胶质细胞是一把“双刃剑” 。。。。。它们既可以渗透一些神谋划养因子和细胞因子，，，调理神经元功效，，，也可能破损神经细胞，，，是多种神经退行性疾病的罪魁罪魁 。。。。。其中，，，激活小胶质细胞可引起星形胶质细胞转化为病理性A1形态，，，从而诱发帕金森病等多种神经退行性疾病[1] 。。。。。
已往的研究发明，，，NLY01等胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂具有潜在的神经；；；ば裕，，可以预防阿尔兹海默病、帕金森病等多种神经疾 。。。。。，，但对其相关的神经机制与作用靶点，，，我们知之甚少 。。。。。
2018年6月11日，，，Nature Medicine杂志在线刊登了约翰霍普金斯大学医学院Han Seok Ko研究组的最新主要事情[2]，，，他们发明NLY01可以防治小胶质细胞激活诱发的星形胶质细胞A1病变，，，也可以；；；ず谥手旅芮⊿Npc）多巴胺神经元，，，缓解了两种帕金森病模子鼠的病症 。。。。。
Han Seok Ko教授
效果效果
1.NLY01缓解α-syn PFF诱导的帕金森病症状
NLY01——一种聚乙二醇化的小分子，，，是GLP1R长效激动剂，，，具有半衰期长、可通过血脑屏障、副作用小等优点 。。。。。大宗研究批注GLP1R激动剂具有缓解帕金森病症的功效，，，于是作者就NLY01在α-突触核卵白原纤维（α-syn PFF）诱导的散发性帕金森病中的作用睁开研究 。。。。。
他们在小鼠纹状体中注射α-syn PFF来诱导帕金森病理模子[3]，，，发明SNpc脑区多巴胺神经元中大宗表达病理性分子p-α-synSer129 。。。。。但皮下注射NLY01 PBS溶液5个月之后（1周2次），，，p-α-synSer129表达量显著下降（图1a-c） 。。。。。除此之外，，，α-syn PFF会引起SNpc脑区中多巴胺神经元与尼氏阳性神经元大幅镌汰，，，多巴胺释放量降低，，，这些症状也被NLY01缓解（图1d-g） 。。。。。行为学方面，，，纹状体注射α-syn PFF诱发小鼠在安非他命旋转行为范式中大宗旋转，，，还会减缓小鼠在爬杆实验中的速率，，，NLY01同样可改善这些类似帕金森病的行为（图1h-i） 。。。。。
图1 NLY01缓解α-syn PFF诱导的帕金森病症状
2.NLY01缓解hA53T α-syn转基因小鼠帕金森病症状
接下来，，，作者在致死型hA53T α-syn转基因帕金森模子鼠中睁开研究[4] 。。。。。他们发明NLY01可延伸hA53T α-syn小鼠寿命长达100天（图2a），，，p-α-synSer129与泛素的高表达、α-syn的群集、以及不溶于Triton X-100的p-α-synSer129、α-syn的积累等症状均有所缓解（图2 b-k） 。。。。。
图2 NLY01缓解hA53T α-syn转基因小鼠帕金森病症状
3.NLY01抑制α-syn PFF诱导小胶质细胞的激活
在两种帕金森模子鼠中验证NLY01的功效之后，，，作者就其神经机制睁开研究 。。。。。由于NLY01是GLP1R激动剂，，，以是作者首先研究GLP1R在差别脑区、差别类型细胞中的表达量 。。。。。
他们发明GLP1R大宗表达于纹状体、脑干和中脑腹侧，，，并且主要表达在小胶质细胞中，，，在星形胶质细胞中也有适量表达，，，而在神经元中表达量较低（图3a-b） 。。。。。α-syn PFF会降低神经元中GLP1R的表达，，，而增添小胶质细胞中GLP1R的表达（图3c） 。。。。。
已往的研究批注小胶质细胞的激活可以将星形胶质细胞转化为A1病理形态，，，A1星形胶质细胞释放IL-1α、TNFα、C1q等细胞因子[1] 。。。。。为进一步研究NLY01作用于上述两种胶质细胞中的哪一种，，，作者对作育的小胶质细胞举行α-syn PFF与NLY01处置惩罚，，，将其作育基转移到作育的星形胶质细胞细胞中，，，再将作用后的作育基转移到作育的神经元中（图3d） 。。。。。发明在α-syn PFF作用下，，，IL-1α、IL-1β、TNFα、C1q等细胞因子的转录水平和表达水平均显著升高，，，而NLY01处置惩罚可大幅抑制此征象，，，这些细胞因子的表达量回归正常水平（图3e-j） 。。。。。
在体实验中，，，α-syn PFF可显著增添SNpc脑区IBA1的表达，，，批注小胶质细胞活性的升高 。。。。。而NLY01处置惩罚会抑制IBA1的表达的增添，，，维持心理水平（图3k-o）, IL-1α、IL-1β、TNFα、C1q等细胞因子的表达也与上文征象相同（图3p-r） 。。。。。
图3 NLY01抑制α-syn PFF诱导小胶质细胞的激活
4.NLY01抑制α-syn PFF诱导星形胶质细胞的转化
上文提到，，，NLY01可抑制α-syn PFF诱导小胶质细胞的激活，，，那么是否可进一步抑制星形胶质细胞转化为A1形态呢？？？作者对此睁开最后的研究 。。。。。
他们将α-syn PFF处置惩罚的小胶质细胞作育基（MCM）加入到星形胶质细胞作育基中，，，发明GFAP表达量显著提升，，，此征象可被NLY01抑制（图4a-c） 。。。。。并且，，，α-syn PFF处置惩罚的MCM只会诱发A1形态特异性分子转录水平的上升，，，而不影响A2形态特异性分子的转录，，，同样地，，，此征象可被NLY01抑制（图4d） 。。。。。
在体实验中，，，纹状体内注射α-syn PFF可引起中脑腹侧GFAP以及A1形态特异性分子C3d表达量升高，，， NLY01处置惩罚后，，，其表达均恢复正常（图4e-k） 。。。。。C3d表达量水平体现星形胶质细胞转化为A1形态的占比 。。。。。作者同样检测了A1、A2形态特异性分子转录水平，，，与离体实验效果相同，，，只有A1形态特异性分子转录水平上升，，，并且可被NLY01抑制（图4l） 。。。。。
图4 NLY01抑制α-syn PFF诱导星形胶质细胞的转化
帕金森病是一种常见的神经退行性疾 。。。。。，，GLP1R激动剂——NLY01是一种神经；；；ば头肿樱，，可预防多种神经退行性疾 。。。。。，，但对其神经机制以及作用靶点，，，我们不甚相识 。。。。。本篇文章通过两种帕金森病模子小鼠详细探讨了NLY01的神经；；；せ疲，，发明NLY01可以抑制小胶质细胞的激活，，，从而镌汰星形胶质细胞的病理转化，，，进而；；；ず谥实饶郧亩喟桶飞窬，，使疾病模子小鼠恢复正常运动能力甚至延伸寿命 。。。。。这项研究极大提高了我们对神经退行性疾病领域的认知，，，NLY01有潜力成为治疗神经疾病的特效药，，，为帕金森病的临床治疗提供了有力资助！
参考文献
1.Liddelow, S.A., et al., Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 2017. 541(7638): p. 481-487.
2.Yun, S.P., et al., Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med, 2018.
3.Luk, K.C., et al., Pathological alpha-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. Science, 2012. 338(6109): p. 949-53.
4.Lee, M.K., et al., Human alpha-synuclein-harboring familial Parkinson's disease-linked Ala-53 --> Thr mutation causes neurodegenerative disease with alpha-synuclein aggregation in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(13): p. 8968-73.
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